固形腫瘍がん患者を対象としたミルダメチニブ単独またはフルベストラントとの併用の研究

包含基準:

被験者は、以下の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究で治療を開始する資格があります。

アーム 1 (転移性乳がん):

• 成人女性（インフォームドコンセント日の年齢が18歳以上）
• 閉経後または卵巣抑制を受けている（ゴセレリンなどのGnRHアゴニストを含む）
• 組織学的にホルモン受容体陽性の転移性乳がんが確認され、内分泌療法と併用したCDK4/6阻害剤を含むべきであった転移性疾患に対する過去の少なくとも1つの治療法で進行の証拠がある。 事前の化学療法は許可されます。
• 免疫組織化学 (IHC) によって定義される ER+ 現地臨床検査による 1% 以上 (ASCO-CAP ガイドラインによる)
• HER2 陰性。in situ ハイブリダイゼーション検査 (FISH、CISH、または SISH) が陰性であるか、または局所検査による IHC ステータスが 0、1+、または 2+ であることによって定義されます。 IHC が 2+ の場合 (つまり、

不確定）の場合は、陰性の in situ ハイブリダイゼーション テスト（FISH、CISH、または SISH）が必要です（ASCO-CAP ガイドラインに従って）。

• 治療開始前の任意の時点で、CLIA 認定の NGS アッセイによって記録された NF1 の機能喪失または別の MAPK 活性化ゲノム変化。 注: アーカイブ組織が利用可能で登録後 6 か月以内に収集された場合は、新鮮な組織の代わりにこの検査に使用できます。

アーム 2 (進行性固形がん):

• 成人男性または女性（インフォームドコンセント日の年齢が18歳以上）
• 組織学的に確認された進行性の転移性固形腫瘍がんに対しては、臨床上の利益をもたらすことが知られている利用可能な治療法がありません。 結腸直腸がん、肛門がん、小腸がん、胆管がん、乳頭がんは対象外です。
• 以下に説明するクラス 1 またはクラス 2 の MEK1 または MEK2 変異は、治療開始前の任意の時点で CLIA 認定 NGS アッセイによって記録されます。 この論文に記載されているクラス 3 MEK1 または MEK2 変異は除外されます。 この論文に基づいて許可される突然変異の完全なリストは以下にありますが、この表に記載されていないまれな突然変異は、研究の主任研究者の裁量で許可される場合があります。 注: アーカイブ組織が利用可能で登録後 6 か月以内に収集された場合は、新鮮な組織の代わりにこの検査に使用できます。

クラス 1 - 許可: MEK1 D67N、MEK1 P124L、MEK1 P124S クラス 2 - 許可: MEK1 K57N、MEK1 C121S、MEK1 F53L、MEK1 Q56P クラス 3 - 除外: MEK1 L98-I103、MEK1 I99-K104、MEK1 E102-I103

上に示した許容される変異は MEK1 のものです。 MEK1 と MEK2 は密接に関連しており、構造的に類似しており、79% のアミノ酸同一性を共有し、ERK 基質をリン酸化する同等の能力を共有しています 30。 上記で行われた実験は個々の MEK1 変異のみを分類していますが、MEK1 のクラス 3 変異はすべて、MEK1 の強力な負の制御要素を除去するインフレーム欠失を共有しています。 これらは、MEK1 の他の変異と簡単に区別できます。 したがって、上記の原稿で定義されている MEK1 および MEK2 のパラロガス変異残基を使用して、クラス 3 の MEK2 の排他的変化の同定も簡単になります。 登録が許可されているパラロガスクラス 1 およびクラス 2 残基を示す表を以下の表に示します。ただし、以下の表に記載されていない MEK2 のまれな変異は、主任研究者の裁量で適格である可能性があることに再度注意してください。

MEK1: F53、Q56、K57、V60、D67、C121、P124、Y130、E203 MEK2: F57、Q60、K61、V64、D71、C125、P128、Y134、E207

すべての武器:

• 患者（または法的権限を有する代理人[LAR]）は、研究特有の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。
• ECOG パフォーマンス スコアが 0 または 1
• 平均余命は3か月以上
• RECIST 1.1で測定可能な少なくとも1つの腫瘍病変。 以前に放射線治療を受けた領域の病変は、以前の放射線療法とスクリーニング用の CT または MRI スキャンの間に RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) による病変の進行の客観的な証拠がある場合、測定可能な疾患とみなされる可能性があります。

• スクリーニング時の適切な骨髄機能は、以下によって判定されます。

  • 絶対好中球数 (ANC) >1,500/mm3 (CTCAE グレード ≤1)
  • 血小板数 >100,000 mm³
  • ヘモグロビン >9.0 mg/dL
• スクリーニング時の適切な腎機能（° 推定糸球体濾過速度 (eGFR) >60 mL/min/1.73） m2 は CKD-EPI 式によって計算されます (CTCAE グレード ≤ 1)。

• スクリーニング時の適切な肝機能は、以下によって判定されます。

  ° ベースラインが正常の場合は総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN、またはベースラインが異常な場合は ≤ 1.5 x ベースライン (CTCAE グレード ≤ 1)。 以前に記録されたギルバート症候群の患者は、総ビリルビンが 3 x ULN 以下である可能性があります。

  • ベースラインが正常の場合はAST ≤3.0 x ULN、またはベースラインが異常な場合は≤3.0 x ベースライン（CTCAEグレード≤1）。
  • ベースラインが正常の場合は ALT ≤ 3.0 x ULN、またはベースラインが異常な場合は ≤ 3.0 x ベースライン (CTCAE グレード ≤ 1)。

• スクリーニング時の適切な凝固機能は、以下によって判定されます。

  ° 抗凝固療法を受けていない場合は INR ≤ 1.5 x ULN、または抗凝固療法を受けている場合はベースラインの 1.5 倍を超える (CTCAE グレード ≤1)。 患者が抗凝固療法を受ける場合、投与量は治療開始前の少なくとも 2 週間安定していなければなりません。

  ° PTT ≤1.5 x ULN

• スクリーニング時の適切な心機能は、以下によって判定されます。

  • 収縮期血圧 <150 mmHg、拡張期血圧 <90 mmHg (CTCAE グレード ≤1)。 注: 降圧薬の投与は許可されており、スクリーニング時に患者がこれらの適格基準を満たしていない場合は、研究者の裁量により追加の降圧薬による治療が許可され、次回の来院時に血圧を再検査することができます。 。 スクリーニング後に測定された血圧がこの範囲から外れても、患者が不適格になることはありませんが、研究者の裁量で、これらの上昇した血圧を医学的に管理するためにあらゆる努力を払う必要があります。
  • MUGA または ECHO による LVEF ≥50%。
  • 研究者の判断による臨床的に重大な ECG 波形異常なし
  • QTcF ≤470 ミリ秒

• スクリーニング時の適切な血清脂質プロファイル（次の方法で決定）

  ° 血清コレステロール <300 mg/dL

  ° 血清トリグリセリド <300 mg/dL

• スクリーニング時の適切な血糖コントロール。

  ° 空腹時血糖値 <140 mg/dL または

  ° ランダム血糖値 <250 mg/dL 注: 患者がスクリーニング時にこれらの適格基準を満たしていない場合、抗高血糖薬の投与は許可されます。 血糖測定値がこの範囲から外れても患者が不適格になるわけではなく、その後の来院時の適切な血糖コントロールは研究者の裁量に任されています。

• スクリーニング時の血中カルシウムおよびリン酸塩レベルが施設の検査基準に従って正常レベル内であること（カルシウムレベルは研究者の裁量でアルブミンに対して補正される場合がある）

• スクリーニング時の両眼の適切な眼科検査（眼圧≤21 mmHg によって決定される）

  ° 眼部断層撮影法（OCT）に臨床的に重大な異常がない。これには、中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の重大な危険因子と考えられる眼の異常の証拠がないことを含む（軽度で管理されている/安定した年齢）黄斑変性症に関連するものは、研究者の裁量により許容される場合があります）。

• プロトコルのあらゆる側面に準拠する能力と意欲がある

避妊と妊娠検査

アーム 1 (ER 陽性転移性乳がん):

• 該当なし（被験者は女性で閉経後であるか、卵巣抑制を受けている必要があります）

アーム 2 (MEK1 または MEK2 変異を伴う進行固形がん):

• 男性被験者は、治療期間中および治験治療の最後の投与後少なくとも6か月間は以下のことに同意しなければなりません: ° 精子の提供を控えてください。

そして次のいずれか:

° 好みの通常のライフスタイルとして異性間の性交を控え（長期的かつ持続的に禁欲する）、禁欲を続けることに同意する。

また

• 妊娠の可能性のある女性と性交する場合は、男性用コンドームを使用することに同意する必要があります（WOCBP）。

  - 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、

• スクリーニング時および治療開始前72時間以内に妊娠検査結果が陰性であること

と

° 治療期間中および治験治療の最後の投与後少なくとも 6 か月間は、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 適切な避妊方法はセクション 11.5 に記載されています。

と

° 研究期間中および研究治療の最後の投与後 6 か月間は、生殖を目的とした卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。

除外基準:

以下の基準のいずれかに該当する場合、被験者は研究から除外されます。

病歴および手術歴

• HIV の病歴（以下を除く）：

  ° CD4+ T細胞（CD4+）数が350細胞/μL以上の患者

• 以下の例外を除いて、エイズを定義する日和見感染症の病歴：

  • 過去12か月以内に日和見感染のない患者
  • 予防的に抗菌薬を投与されている患者（ただし、特定の抗菌薬が提案された治療法と相互作用または重複する毒性を有していると研究者が判断した場合を除く）

• スクリーニング時の活動性B型肝炎またはC型肝炎感染歴。ただし、以下の例外があります。

  • 抑制的抗ウイルス療法を受けているB型肝炎患者
  • 治癒的抗ウイルス治療を完了し、ウイルス量が検出不能なC型肝炎患者
• -研究対象の癌以外の腫瘍性疾患の病歴（5年以内）または現在の証拠（ただし、子宮頸部上皮内癌、表在性非浸潤性膀胱腫瘍、治癒治療を受けたステージI〜IIの非黒色腫皮膚癌、または治癒治療を受けた他の以前の癌を除く）治療開始の5年前。
• 未治療または不安定な症候性の原発性CNS腫瘍、転移、軟膜癌腫症、または脊髄圧迫の現在の証拠。 例外：最初の治療投与前の14日間神経症状が安定しており、28日間中枢神経系の手術や放射線治療を受けていない場合、または14日間のSRSを行っていない場合は、患者が適格となります。

• 脱毛を除く、治療開始前のCTCAEグレード>1の毒性の現在の証拠。

  ° グレード 2 の神経障害のある被験者は、研究者の裁量により適格となる場合があります。

• -中心性漿液性網膜症、RVO、または血管新生黄斑変性症の危険因子と考えられる眼科検査での眼の異常の既往または現在の証拠（軽度で制御された加齢黄斑変性症は研究者の裁量により許容される場合があります）
• スクリーニング時の手術または放射線療法、または治療中に計画された大規模な手術または放射線療法からの不完全な回復の現在の証拠。 小規模な予定手術は、治験責任医師の裁量により許容される場合があります。
• -治療開始前2週間以内の重大な（CTCAEグレード≧​​2）感染または創傷の病歴または現在の証拠。

• -治療開始前6か月以内の重大な心血管疾患の病歴または現在の証拠。 これには、不安定狭心症、新規発症狭心症、心筋梗塞、動脈血栓症、肺塞栓症、CVI/TIA/脳卒中、心膜炎（CTCAE グレードのいずれか）、心膜液貯留（CTCAE グレード ≥2）、非心疾患が含まれますが、これらに限定されない場合があります。 -悪性胸水（CTCAEグレード≧​​2）、悪性胸水（CTCAEグレード≧​​3）、うっ血性心不全（NYHAクラスII～IV）、または抗不整脈療法を必要とする不整脈（以下を除く）

  • ジゴキシン、カルシウムチャネル遮断薬、またはβアドレナリン遮断薬を投与されている被験者は、投与量が治療開始前2週間以上安定していれば、治験責任医師の裁量により適格となる場合があります。
  • 洞性不整脈およびまれな心室性期外収縮のある被験者は、研究者の裁量により適格となる場合があります。
• ミルダメチニブの吸収を損なう可能性のある吸収不良症候群、大規模な外科的消化管切除術、またはその他の消化管疾患の病歴または現在の証拠
• -治験薬または治験薬製剤に含まれる賦形剤のいずれかに対する過敏症またはアレルギーが既知または疑われる。 さらに、他の薬剤に対するアレルギーや他の種類の過敏症がある場合は、研究者の裁量により除外が正当化される場合があります。
• 妊娠中または授乳中の女性被験者。
• 研究者の意見では、研究参加に関連するリスクを増大させる可能性がある、または研究の実施や治療を妨げる可能性のある治療を必要とする、その他の医学的または精神医学的状態、中毒性障害、または臨床検査値の異常の病歴または現在の証拠。研究結果の解釈。

事前または同時治療

• -治療開始前の任意の時点で、ミルダメチニブまたは他のMEK1/2阻害剤（例、セルメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ）による以前の治療歴がある
• -治療開始前に、転移性乳癌に対するホルモン療法を除く、5半減期または2週間（いずれか短い方）以内に何らかの抗癌療法を全身的に行っている。
• 治療開始前の任意の時点での眼窩領域への事前放射線治療

• 治療開始前4週間以内に標的病変として選択される腫瘍病変に対する以前の放射線療法。ただし、病変が以前の放射線療法とスクリーニングCTまたはMRIスキャンの間で客観的な進行を示した場合を除く。

  ° 非標的病変に対する事前の緩和放射線療法は、治験責任医師の裁量により、治療開始前であればいつでも許可される場合があります。

• -治療開始前4週間以内に生ワクチンによる治療を受けたことがある、または治療中のいつでも生ワクチンが必要になる可能性がある。

  • 注射可能なインフルエンザ ワクチン (不活化または組換え) は、治験責任医師の裁量により、治療前または治療中にいつでも許可されます。
  • Covid-19ワクチン接種（あらゆる種類）は、このプロトコルの前または最中に許可されており、治験責任医師の裁量により治験への登録を妨げるものではありません。
• 活動性感染症に対する抗生物質治療歴がある 治療開始前2週間以内

• -治療開始前2週間以内に血小板減少症の治療のための血小板または輸血による治療歴がある。

  • 治療開始前 2 週間以内の貧血治療のための輸血は、治験責任医師の裁量により許容される場合があります。
  • 治療開始前2週間以内の貧血治療のためのEPOは治験責任医師の裁量により許容される場合がある
• -治療開始前2週間以内に白血球減少症の治療のためにG-CSFまたはGM-CSFによる治療歴がある
• -治療開始前2週間以内の全身または局所眼科用グルココルチコステロイドによる以前の治療（生理学的用量でのグルココルチコステロイド補充療法および/または吸入または非眼科用局所コルチコステロイドを受けている被験者を除く）