En undersøgelse af Mirdametinib alene eller i kombination med Fulvestrant hos mennesker med solid tumorkræft

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner er kun berettiget til at starte behandlingen i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

Arm 1 (metastaserende brystkræft):

• Kvindelige voksne (≥18 år på datoen for informeret samtykke)
• Postmenopausal eller modtager ovariesuppression (inklusive GnRH-agonister såsom goserelin)
• Histologisk bekræftet hormonreceptor-positiv metastatisk brystcancer med tegn på progression på mindst 1 tidligere behandlingslinje for metastatisk sygdom, som skulle have inkluderet en CDK4/6-hæmmer i kombination med endokrin behandling. Forudgående kemoterapi er tilladt.
• ER+ som defineret af immunhistokemi (IHC) ≥1 % ved lokale laboratorietests (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjerne)
• HER2-negativ, som defineret af den negative in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+ ved lokal laboratorietest. Hvis IHC er 2+ (dvs.

ubestemt), så er en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) påkrævet (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjerne).

• NF1 funktionstab eller en anden MAPK-aktiverende genomisk ændring dokumenteret af et CLIA-certificeret NGS-assay på et hvilket som helst tidspunkt før starten af ​​behandlingen. Bemærk: arkivvæv, hvis tilgængeligt og indsamlet inden for 6 måneder efter tilmelding, kan bruges til denne test i stedet for frisk væv.

Arm 2 (avancerede solide kræftformer):

• Mandlige eller kvindelige voksne (≥18 år på datoen for informeret samtykke)
• Histologisk bekræftet fremskreden, metastatisk solid tumorcancer, for hvilken der ikke er nogen tilgængelig behandling, der vides at give klinisk fordel. Kolorektale, anale, tyndtarms-, galde- eller ampulære kræftformer er ikke kvalificerede.
• Klasse 1 eller klasse 2 MEK1- eller MEK2-mutationer, som beskrevet nedenfor, dokumenteret ved et CLIA-certificeret NGS-assay på et hvilket som helst tidspunkt før starten af ​​behandlingen. Klasse 3 MEK1- eller MEK2-mutationer som beskrevet i det papir er udelukket. En komplet liste over de tilladte mutationer baseret på dette papir kan findes nedenfor, men sjældne mutationer, der ikke er anført i denne tabel, kan dog tillades efter hovedforskerens skøn. Bemærk: arkivvæv, hvis tilgængeligt og indsamlet inden for 6 måneder efter tilmelding, kan bruges til denne test i stedet for frisk væv.

Klasse 1 - Tilladt: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Klasse 2 - Tilladt: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Klasse 3 - Udelukket: MEK1 L98-I109, MEK1 I0493, MEK1 I049, MEK1 I049, MEK1 I049, MEK1 I104

De tilladte mutationer vist ovenfor er for MEK1. MEK1 og MEK2 er tæt beslægtede, er strukturelt ens, deler 79% aminosyreidentitet, og de deler samme evne til at phosphylere deres ERK-substrater30. Mens eksperimenterne udført ovenfor kun klassificerer individuelle MEK1-mutationer, deler klasse 3-mutationerne i MEK1 alle deletioner i rammen, der fjerner et potent negativt regulatorisk element af MEK1. Disse kan let skelnes fra andre mutationer i MEK1. Derfor vil identifikation af ekskluderende klasse 3 MEK2-ændringer også være ligetil, med paraloge mutantrester i MEK1 og MEK2 defineret i manuskriptet ovenfor. En tabel, der viser de tilladte indskrivende paralogous klasse 1 og klasse 2 rester er vist i tabellen nedenfor, igen med det forbehold, at sjældne mutationer i MEK2, der ikke er anført i tabellen nedenfor, kan være berettigede efter hovedforskerens skøn.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Alle våben:

• Patient (eller juridisk autoriseret repræsentant [LAR]) skal underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring, før en undersøgelsesspecifik procedure udføres
• ECOG præstationsscore på 0 eller 1
• Forventet levetid på ≥3 måneder
• Mindst én tumorlæsion, der kan måles med RECIST 1.1. En læsion i et tidligere bestrålet område kan betragtes som målbar sygdom, hvis der er objektiv evidens for progression af læsionen ifølge RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) mellem den forudgående strålebehandling og screenings-CT- ​​eller MR-scanningen.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion ved screening, som bestemt af:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >1.500/mm3 (CTCAE Grade ≤1)
  • Blodpladetal >100.000 mm³
  • Hæmoglobin >9,0 mg/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion ved screening, som bestemt ved ° Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 beregnet ved CKD-EPI-ligningen (CTCAE Grade ≤ 1).

• Tilstrækkelig leverfunktion ved screening, som bestemt af:

  ° Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hvis baseline var normal eller ≤1,5 ​​x baseline hvis baseline var unormal (CTCAE Grade ≤1). Patienter med tidligere dokumenteret Gilberts syndrom kan have total bilirubin ≤3 x ULN.

  • AST ≤3,0 x ULN, hvis baseline var normal eller ≤3,0 x baseline, hvis baseline var unormal (CTCAE Grade ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN hvis baseline var normal eller ≤3,0 x baseline hvis baseline var unormal (CTCAE Grade ≤1).

• Tilstrækkelig koagulationsfunktion ved screening, som bestemt af:

  ° INR ≤1,5 ​​x ULN hvis ikke i antikoagulantbehandling eller >1,5 x baseline hvis på antikoagulantbehandling (CTCAE Grade ≤1). Hvis patienten får antikoagulantbehandling, skal dosis være stabil i mindst 2 uger før behandlingsstart.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Tilstrækkelig hjertefunktion ved screening, som bestemt af:

  • Systolisk blodtryk <150 mmHg og diastolisk blodtryk <90 mmHg (CTCAE Grade ≤1). Bemærk: Antihypertensiv medicin er tilladt, og hvis en patient ikke opfylder disse berettigelseskriterier på tidspunktet for screeningen, er behandling med yderligere antihypertensiva tilladt efter investigatorens skøn, og blodtrykket kan kontrolleres igen ved et efterfølgende besøg . Målte blodtryk, der falder uden for dette interval efter screening, gør ikke patienterne udelukkede, men der bør gøres alt for medicinsk at håndtere disse forhøjede blodtryk efter investigatorens skøn.
  • LVEF ≥50% ved MUGA eller ECHO.
  • Ingen klinisk signifikante EKG-kurveformabnormiteter efter investigatorens skøn
  • QTcF ≤470 ms

• Tilstrækkelig serumlipidprofil ved screening, som bestemt af

  ° Serumkolesterol <300 mg/dL

  ° Serumtriglycerider <300 mg/dL

• Tilstrækkelig glykæmisk kontrol ved screening, som bestemt af

  ° Fastende blodsukker <140 mg/dL eller

  ° Tilfældig blodsukker <250 mg/dL Bemærk: Antihyperglykæmisk medicin er tilladt, hvis en patient ikke opfylder disse berettigelseskriterier på tidspunktet for screeningen. Blodsukkermålinger, der falder uden for dette område, gør ikke patienterne uegnede, og passende glykæmisk kontrol ved efterfølgende besøg er efter investigatorens skøn.

• Blodcalcium- og fosfatniveauer inden for normale niveauer pr. institutionel laboratoriestandard ved screening (calciumniveauet kan korrigeres for albumin efter investigatorens skøn)

• Tilstrækkelig oftalmologisk undersøgelse i begge øjne ved screening, bestemt ved ° Intraokulært tryk ≤21 mmHg

  ° Ingen klinisk signifikante abnormiteter på okulær tomografi (OCT), inklusive ingen tegn på okulær abnormitet, der ville blive betragtet som en signifikant risikofaktor for central serøs retinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration (mild og kontrolleret/stabil alder) -relateret makuladegeneration kan være acceptabelt efter investigatorens skøn).

• Kan og er villig til at overholde alle aspekter af protokollen

Prævention og graviditetstest

Arm 1 (ER-positiv metastatisk brystkræft):

• Ikke relevant (personer skal være kvinder og postmenopausale eller modtage ovarieundertrykkelse)

Arm 2 (avancerede solide kræftformer med MEK1- eller MEK2-mutationer):

• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere følgende i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen: ° Afstå fra at donere sæd

OG enten:

° Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende

ELLER

• Skal acceptere at bruge et mandligt kondom ved samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP).

  - Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal

• Få en negativ graviditetstest ved screening og inden for 72 timer før behandlingsstart

OG

° Skal acceptere at bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Egnede præventionsmetoder er beskrevet i afsnit 11.5

OG

° Skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion under undersøgelsen og i en periode på 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner er udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

Medicinsk og kirurgisk historie

• Historie om HIV med følgende undtagelser:

  ° Patienter med CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥ 350 celler/uL

• Historie om AIDS-definerende opportunistisk infektion med følgende undtagelser:

  • Patienter uden opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder
  • Patienter på profylaktiske antimikrobielle midler, medmindre det eller de specifikke antimikrobielle lægemidler har en interaktion eller overlappende toksicitet med den foreslåede behandling som bestemt af investigator

• Anamnese med aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion ved screening med følgende undtagelser:

  • Patienter med hepatitis B på en suppressiv antiviral terapi
  • Patienter med hepatitis C, som har afsluttet kurativ antiviral behandling og har en uopdagelig viral belastning
• Anamnese (inden for 5 år) eller aktuelle tegn på neoplastisk sygdom, bortset fra den undersøgte cancer, undtagen cervikal carcinom in situ, overfladiske ikke-invasive blæretumorer, helbredende behandlet fase I-II ikke-melanom hudkræft eller enhver anden tidligere cancer behandlet helbredende < 5 år før behandlingsstart.
• Aktuelt bevis på ubehandlet/ustabil symptomatisk primær CNS-tumor, metastaser, leptomeningeal carcinomatose eller rygmarvskompression. Undtagelse: Patienter er berettigede, hvis neurologiske symptomer er stabile i 14 dage før den første behandlingsdosis, og der ikke er blevet udført CNS-kirurgi eller stråling i 28 dage eller 14 dage med SRS.

• Aktuelt bevis for CTCAE Grade >1 toksicitet før starten af ​​behandlingen, undtagen for hårtab.

  ° Forsøgspersoner med grad 2 neuropati kan være kvalificerede efter investigatorens skøn.

• Anamnese eller aktuelle beviser for øjenabnormiteter ved oftalmologisk undersøgelse, der ville blive betragtet som en risikofaktor for central serøs retinopati, RVO eller neovaskulær makuladegeneration (mild og kontrolleret aldersrelateret makuladegeneration kan være acceptabel efter investigatorens skøn)
• Aktuelle tegn på ufuldstændig helbredelse fra operation eller strålebehandling ved screening eller planlagt større operation eller strålebehandling under behandlingen. Mindre elektiv kirurgi kan være acceptabel efter investigatorens skøn.
• Anamnese eller aktuelle tegn på signifikant (CTCAE Grade ≥2) infektion eller sår inden for 2 uger før behandlingsstart.

• Anamnese eller aktuelle tegn på signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før behandlingsstart. Dette omfatter, men er muligvis ikke begrænset til: ustabil angina, nyopstået angina, myokardieinfarkt, arteriel trombose, lungeemboli, CVI/TIA/slagtilfælde, pericarditis (en hvilken som helst CTCAE-grad), perikardiel effusion (CTCAE-grad ≥2), ikke -malign pleural effusion (CTCAE grad ≥2), malign pleural effusion (CTCAE grad ≥3), kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II - IV) eller hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling, undtagen følgende

  • Forsøgspersoner, der får digoxin, calciumkanalblokkere eller beta-adrenerge blokkere, kan være kvalificerede efter investigators skøn, hvis dosis har været stabil i ≥2 uger før behandlingsstart.
  • Forsøgspersoner med sinusarytmi og sjældne præmature ventrikulære kontraktioner kan være kvalificerede efter investigators skøn.
• Anamnese eller aktuelle tegn på malabsorptionssyndrom, større kirurgisk GI-resektion eller andre GI-tilstande, der kan hæmme absorptionen af ​​mirdametinib
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller allergi over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne indeholdt i undersøgelseslægemiddelformuleringerne. Derudover kan allergi over for anden medicin eller anden form for overfølsomhed berettige udelukkelse efter investigators skøn.
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller afhængighedsforstyrrelse eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller kræve behandlinger, der kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsen. fortolkning af undersøgelsesresultater.

Forudgående eller samtidige behandlinger

• Tidligere behandling med mirdametinib eller en hvilken som helst anden MEK1/2-hæmmer (f.eks. selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) på et hvilket som helst tidspunkt før starten af ​​behandlingen
• Forudgående systemisk enhver anti-cancerbehandling inden for fem halveringstider eller to uger (alt efter hvad der er kortest), eksklusive hormonbehandling for metastatisk brystkræft, før behandlingens start.
• Forudgående strålebehandling til orbitalregionen på et hvilket som helst tidspunkt før behandlingens start

• Forudgående strålebehandling til tumorlæsioner, der vil blive valgt som mållæsioner inden for 4 uger før behandlingsstart, medmindre læsion(erne) udviste objektiv progression mellem den tidligere strålebehandling og screening CT- eller MR-scanning.

  ° Forudgående palliativ strålebehandling til ikke-mål-læsioner kan tillades efter investigators skøn på et hvilket som helst tidspunkt før starten af ​​behandlingen.

• Forudgående behandling med levende vaccine(r) inden for 4 uger før behandlingsstart eller vil sandsynligvis kræve levende vaccine(r) på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen.

  • Injicerbar influenzavaccine (inaktiveret eller rekombinant) kan tillades efter investigators skøn til enhver tid før eller under behandlingen.
  • Covid-19-vaccination (enhver type) er tilladt enten før eller under denne protokol og udelukker ikke forsøgstilmelding, efter investigatorens skøn.
• Forudgående antibiotikabehandling for aktiv infektion ≤2 uger før behandlingsstart

• Forudgående behandling med trombocyt- eller blodtransfusion til behandling af trombocytopeni inden for 2 uger før behandlingsstart.

  • Blodtransfusion til behandling af anæmi inden for 2 uger før behandlingsstart kan være acceptabel efter investigators skøn.
  • EPO til behandling af anæmi inden for 2 uger før behandlingsstart kan være acceptabelt efter investigators skøn
• Forudgående behandling med G-CSF eller GM-CSF til behandling af leukopeni inden for 2 uger før behandlingsstart
• Forudgående behandling med systemiske eller topiske oftalmiske glukokortikosteroider inden for 2 uger før behandlingsstart (undtagen for forsøgspersoner, der får glukokortikosteroiderstatningsterapi i fysiologiske doser og/eller inhalerede eller ikke-oftalmiske topikale kortikosteroider)