Mirdametinib 单独或与氟维司群联合用于实体瘤癌症患者的研究

纳入标准：

仅当以下所有标准适用时，受试者才有资格开始研究中的治疗：

第 1 组（转移性乳腺癌）：

• 成年女性（知情同意之日≥18岁）
• 绝经后或接受卵巢抑制（包括 GnRH 激动剂，如戈舍瑞林）
• 经组织学证实的激素受体阳性转移性乳腺癌，并有至少 1 种既往转移性疾病治疗进展的证据，该治疗应包括 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗。 允许事先进行化疗。
• 通过免疫组织化学 (IHC) 定义的 ER+ 通过当地实验室检测 ≥1%（根据 ASCO-CAP 指南）
• HER2 阴性，定义为原位杂交试验（FISH、CISH 或 SISH）阴性或当地实验室检测的 IHC 状态为 0、1+ 或 2+。 如果 IHC 为 2+（即

不确定），则需要进行阴性原位杂交试验（FISH、CISH 或 SISH）（根据 ASCO-CAP 指南）。

• 在治疗开始前的任何时间，通过 CLIA 认证的 NGS 测定记录的 NF1 功能丧失或其他 MAPK 激活基因组改变。 注意：档案组织，如果可用并在入组后 6 个月内收集，可用于此测试以代替新鲜组织。

第 2 组（晚期实体癌）：

• 成年男性或成年女性（在知情同意之日年满 18 岁）
• 经组织学证实的晚期转移性实体瘤癌症，目前尚无已知的可赋予临床益处的可用疗法。 结直肠癌、肛门癌、小肠癌、胆道癌或壶腹癌不符合条件。
• 1 类或 2 类 MEK1 或 MEK2 突变，如下所述，在治疗开始前的任何时间由 CLIA 认证的 NGS 测定记录。 该论文中描述的 3 类 MEK1 或 MEK2 突变被排除在外。 可以在下面找到基于该论文的允许突变的完整列表，但是，本表中未列出的罕见突变可能由研究的主要研究者自行决定是否允许。 注意：档案组织，如果可用并在入组后 6 个月内收集，可用于此测试以代替新鲜组织。

1 类 - 允许：MEK1 D67N、MEK1 P124L、MEK1 P124S 2 类 - 允许：MEK1 K57N、MEK1 C121S、MEK1 F53L、MEK1 Q56P 3 类 - 排除：MEK1 L98-I103、MEK1 I99-K104、MEK1 E102-I103

上面显示的允许突变是针对 MEK1 的。 MEK1 和 MEK2 密切相关，结构相似，具有 79% 的氨基酸同一性，并且它们具有相同的磷酸化 ERK 底物的能力30。 虽然上面进行的实验仅对单个 MEK1 突变进行分类，但 MEK1 中的第 3 类突变都共享框内缺失，这些缺失去除了 MEK1 的有效负调控元件。 这些很容易与 MEK1 中的其他突变区分开来。 因此，排他性 3 类 MEK2 改变的鉴定也将很简单，在上面的手稿中定义了 MEK1 和 MEK2 中的旁系同源突变残基。 下表显示了允许纳入的第 1 类和第 2 类旁系同源残基的表格，同样需要注意的是，下表中未列出的 MEK2 中的罕见突变可能符合主要研究者的判断。

MEK1：F53、Q56、K57、V60、D67、C121、P124、Y130、E203 MEK2：F57、Q60、K61、V64、D71、C125、P128、Y134、E207

所有武器：

• 患者（或合法授权代表 [LAR]）必须在执行任何特定于研究的程序之前签署书面知情同意书
• ECOG 表现得分为 0 或 1
• 预期寿命≥3个月
• 至少一个肿瘤病变可通过 RECIST 1.1 测量。 如果根据 RECIST 1.1（Eisenhauer EA 等人，2009 年），在先前放疗和筛选 CT 或 MRI 扫描之间存在病变进展的客观证据，则先前照射区域中的病变可被视为可测量疾病。

• 筛选时有足够的骨髓功能，由以下因素确定：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1,500/mm3（CTCAE 等级≤1）
  • 血小板计数 >100,000 mm³
  • 血红蛋白 >9.0 毫克/分升
• 筛选时肾功能充足，由 ° 估计肾小球滤过率 (eGFR) >60 mL/min/1.73 确定 m2 通过 CKD-EPI 方程计算（CTCAE 等级 ≤ 1）。

• 筛选时有足够的肝功能，由以下因素确定：

  ° 如果基线正常，则总胆红素≤1.5 x ULN；如果基线异常（CTCAE 等级≤1），则总胆红素≤1.5 x 基线。 先前记录的吉尔伯特综合征患者的总胆红素可能≤3 x ULN。

  • 如果基线正常，则 AST ≤3.0 x ULN；如果基线异常（CTCAE 等级 ≤1），则 AST ≤3.0 x 基线。
  • 如果基线正常，则 ALT ≤3.0 x ULN；如果基线异常（CTCAE 等级 ≤1），则 ALT ≤3.0 x 基线。

• 筛选时有足够的凝血功能，由以下因素确定：

  ° INR ≤1.5 x ULN（如果未接受抗凝治疗）或 >1.5 x 基线（如果接受抗凝治疗（CTCAE 等级 ≤1））。 如果患者接受抗凝治疗，剂量必须在治疗开始前稳定至少 2 周。

  ° PTT ≤1.5 x ULN

• 筛选时有足够的心脏功能，由以下因素确定：

  • 收缩压<150 mmHg 和舒张压<90 mmHg（CTCAE 等级≤1）。 注意：允许使用抗高血压药物，如果患者在筛查时不符合这些资格标准，则研究者可酌情使用额外的抗高血压药物进行治疗，并且可以在随后的就诊时重新检查血压. 筛选后测得的血压超出此范围不会使患者不合格，但应根据研究者的判断，尽一切努力在医学上控制这些升高的血压。
  • MUGA 或 ECHO 检测 LVEF ≥ 50%。
  • 研究者判断无临床意义的 ECG 波形异常
  • QTcF ≤470 毫秒

• 筛选时足够的血清脂质谱，由

  ° 血清胆固醇 <300 mg/dL

  ° 血清甘油三酯 <300 mg/dL

• 筛选时充分的血糖控制，由

  ° 空腹血糖 <140 mg/dL 或

  ° 随机血糖 <250 mg/dL 注意：如果患者在筛选时不符合这些资格标准，则允许使用抗高血糖药物。 落在这个范围之外的血糖测量值不会使患者不合格，并且在随后的访视中适当的血糖控制由研究者决定。

• 筛选时按照机构实验室标准的正常水平内的血钙和磷酸盐水平（可根据研究者的判断对白蛋白的钙水平进行校正）

• 筛选时对双眼进行充分的眼科检查，由 ° 眼压≤21 mmHg 确定

  ° 眼部断层扫描 (OCT) 没有临床显着异常，包括没有证据表明眼部异常被认为是中心性浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性（轻度和受控/稳定年龄）的重要危险因素-相关的黄斑变性在研究者的判断下是可以接受的）。

• 能够并愿意遵守协议的所有方面

避孕和妊娠试验

第 1 组（ER 阳性转移性乳腺癌）：

• 不适用（受试者必须是女性和绝经后或接受卵巢抑制）

第 2 组（具有 MEK1 或 MEK2 突变的晚期实体癌）：

• 男性受试者必须在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 6 个月内同意以下事项： ° 避免捐献精子

并且：

° 将异性性交作为他们喜欢的和惯常的生活方式（长期和坚持禁欲）并同意保持禁欲

或者

• 与育龄妇女 (WOCBP) 发生性关系时必须同意使用男用避孕套。

  - 育龄妇女 (WOCBP) 必须

• 在筛选时和治疗开始前 72 小时内进行阴性妊娠试验

和

° 必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 6 个月内使用高度有效的避孕方法。 第 11.5 节描述了合适的避孕方法

和

° 必须同意在研究期间和最后一次研究治疗剂量后的 6 个月内不捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于生殖目的。

排除标准：

如果以下任何标准适用，受试者将被排除在研究之外：

医疗和手术史

• HIV 病史，但以下情况除外：

  ° CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数≥ 350 个细胞/uL 的患者

• 定义为艾滋病的机会性感染史，但以下情况除外：

  • 过去12个月内无机会性感染的患者
  • 服用预防性抗菌药物的患者，除非特定抗菌药物与研究者确定的拟议治疗有相互作用或重叠毒性

• 筛选时有活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染史，但以下情况除外：

  • 接受抑制性抗病毒治疗的乙型肝炎患者
  • 已完成治愈性抗病毒治疗且病毒载量检测不到的丙型肝炎患者
• 研究中的癌症以外的肿瘤病史（5 年内）或当前证据，宫颈原位癌、浅表非浸润性膀胱肿瘤、已治愈的 I-II 期非黑色素瘤皮肤癌或任何其他既往已治愈的癌症除外 <治疗开始前 5 年。
• 未经治疗/不稳定的症状性原发性 CNS 肿瘤、转移、软脑膜癌病或脊髓压迫的当前证据。 例外：如果神经系统症状在首次治疗剂量前 14 天稳定并且 28 天或 14 天 SRS 未进行 CNS 手术或放疗，则患者符合条件。

• 治疗开始前 CTCAE > 1 级毒性的当前证据，脱发除外。

  ° 患有 2 级神经病的受试者可能符合研究者的判断。

• 眼科检查中眼部异常的病史或当前证据将被视为中心性浆液性视网膜病变、RVO 或新生血管性黄斑变性的危险因素（根据研究者的判断，轻度和受控的年龄相关性黄斑变性可能是可接受的）
• 筛选时手术或放疗未完全恢复或治疗期间计划进行的大手术或放疗的当前证据。 根据研究者的判断，可以接受小型择期手术。
• 治疗开始前 2 周内有显着（CTCAE ≥ 2 级）感染或伤口的病史或当前证据。

• 治疗开始前 6 个月内有显着心血管疾病的病史或当前证据。 这包括但不限于：不稳定型心绞痛、新发心绞痛、心肌梗塞、动脉血栓形成、肺栓塞、CVI/TIA/中风、心包炎（任何 CTCAE 级别）、心包积液（CTCAE 级别≥2）、非-恶性胸腔积液（CTCAE ≥2级）、恶性胸腔积液（CTCAE≥3级）、充血性心力衰竭（NYHA II-IV级）或需要抗心律失常治疗的心律失常，但以下情况除外

  • 如果在治疗开始前剂量稳定≥2 周，接受地高辛、钙通道阻滞剂或 β-肾上腺素能阻滞剂的受试者可能符合研究者的判断条件。
  • 患有窦性心律失常和罕见室性早搏的受试者可能符合研究者的判断。
• 吸收不良综合征、胃肠道大手术切除术或其他可能影响 mirdametinib 吸收的胃肠道疾病的病史或当前证据
• 已知或疑似对研究药物制剂中包含的任何研究药物或赋形剂过敏或过敏。 此外，对其他药物过敏或其他类型的超敏反应可能需要由研究者酌情排除。
• 怀孕或哺乳的女性受试者。
• 任何其他医学或精神疾病或成瘾性疾病的历史或当前证据，或研究者认为可能增加与研究参与相关的风险或需要可能干扰研究进行或研究结果的解释。

既往或伴随治疗

• 在治疗开始前的任何时间接受过 mirdametinib 或任何其他 MEK1/2 抑制剂（例如，selumetinib、trametinib、cobimetinib、binimetinib）的既往治疗
• 在治疗开始前，在五个半衰期或两周（以较短者为准）内进行任何全身抗癌治疗，不包括转移性乳腺癌的激素治疗。
• 在治疗开始前的任何时间对眼眶区域进行预先放疗

• 在治疗开始前 4 周内对将被选为靶病灶的肿瘤病灶进行过既往放疗，除非该病灶在既往放疗和筛选 CT 或 MRI 扫描之间表现出客观进展。

  ° 研究者可在治疗开始前的任何时间酌情允许对非目标病灶进行预先姑息性放疗。

• 在治疗开始前 4 周内接受过活疫苗治疗或在治疗期间的任何时间可能需要活疫苗。

  • 可根据研究者的判断在治疗前或治疗期间的任何时间允许注射流感疫苗（灭活或重组）。
  • Covid-19 疫苗接种（任何类型）在本协议之前或期间是允许的，并且不排除试验注册，由研究者自行决定。
• 治疗开始前 ≤ 2 周之前对活动性感染进行过抗生素治疗

• 在治疗开始前 2 周内使用血小板或输血治疗血小板减少症。

  • 根据研究者的判断，治疗开始前 2 周内输血治疗贫血可能是可以接受的。
  • 根据研究者的判断，治疗开始前 2 周内用于治疗贫血的 EPO 可能是可接受的
• 在治疗开始前 2 周内使用 G-CSF 或 GM-CSF 治疗白细胞减少症
• 在治疗开始前 2 周内接受过全身或局部眼用糖皮质激素的既往治疗（接受生理剂量糖皮质激素替代疗法和/或吸入或非眼用局部皮质类固醇的受试者除外）