Исследование мирдаметиниба отдельно или в комбинации с фулвестрантом у людей с солидной опухолью

Критерии включения:

Субъекты имеют право начинать лечение в исследовании, только если выполняются все следующие критерии:

Группа 1 (метастатический рак молочной железы):

• Взрослые женщины (≥18 лет на дату информированного согласия)
• В постменопаузе или при подавлении яичников (включая агонисты ГнРГ, такие как гозерелин)
• Гистологически подтвержденный гормональный рецептор-положительный метастатический рак молочной железы с признаками прогрессирования как минимум на 1 предшествующей линии терапии метастатического заболевания, которая должна была включать ингибитор CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией. Предварительная химиотерапия разрешена.
• ER+ по данным иммуногистохимии (IHC) ≥1% по данным местных лабораторных исследований (в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP)
• HER2-отрицательный, что определяется отрицательным результатом теста гибридизации in situ (FISH, CISH или SISH) или статусом IHC 0, 1+ или 2+ при тестировании в местной лаборатории. Если IHC равно 2+ (т.е.

неопределенный), то требуется отрицательный результат теста на гибридизацию in situ (FISH, CISH или SISH) (согласно рекомендациям ASCO-CAP).

• Потеря функции NF1 или другое геномное изменение, активирующее MAPK, подтвержденное сертифицированным CLIA анализом NGS в любое время до начала лечения. Примечание: вместо свежей ткани для этого тестирования можно использовать архивную ткань, если она доступна и собрана в течение 6 месяцев после зачисления.

Группа 2 (распространенный солидный рак):

• Взрослые мужчины или женщины (возраст ≥18 лет на дату информированного согласия)
• Гистологически подтвержденный запущенный, метастатический рак солидной опухоли, для которого не существует доступной терапии, которая, как известно, приносит клиническую пользу. Колоректальный, анальный рак, рак тонкой кишки, билиарный или ампулярный рак не подходят.
• Мутации MEK1 или MEK2 класса 1 или класса 2, как описано ниже, подтвержденные сертифицированным CLIA анализом NGS в любое время до начала лечения. Мутации класса 3 MEK1 или MEK2, как описано в этой статье, исключены. Полный список мутаций, разрешенных на основании этой статьи, можно найти ниже, однако редкие мутации, не указанные в этой таблице, могут быть разрешены по усмотрению главного исследователя исследования. Примечание: вместо свежей ткани для этого тестирования можно использовать архивную ткань, если она доступна и собрана в течение 6 месяцев после зачисления.

Класс 1 — Разрешено: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Класс 2 — Разрешено: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Класс 3 — Исключено: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

Показанные выше разрешенные мутации относятся к MEK1. MEK1 и MEK2 близкородственны, структурно сходны, имеют 79% идентичности аминокислот и обладают одинаковой способностью фосфилировать свои субстраты ERK30. В то время как эксперименты, проведенные выше, классифицируют только отдельные мутации MEK1, все мутации класса 3 в MEK1 имеют общие внутрирамочные делеции, которые удаляют мощный негативный регуляторный элемент MEK1. Их легко отличить от других мутаций MEK1. Следовательно, идентификация исключительных изменений MEK2 класса 3 также будет простой, с паралогичными мутантными остатками в MEK1 и MEK2, определенными в рукописи выше. Таблица, показывающая разрешенные для регистрации паралогичные остатки класса 1 и класса 2, показана в таблице ниже, опять же с оговоркой, что редкие мутации в MEK2, не указанные в таблице ниже, могут быть приемлемыми по усмотрению главного исследователя.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Все оружие:

• Пациент (или законный представитель [LAR]) должен подписать письменную форму информированного согласия до выполнения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.
• Оценка эффективности ECOG 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев
• По крайней мере одно опухолевое поражение, поддающееся измерению с помощью RECIST 1.1. Поражение в ранее облученной области может рассматриваться как измеримое заболевание, если есть объективные доказательства прогрессирования поражения по RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) между предшествующей лучевой терапией и скрининговой КТ или МРТ.

• Адекватная функция костного мозга при скрининге, определяемая по:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1500/мм3 (CTCAE Grade ≤1)
  • Количество тромбоцитов >100 000 мм³
  • Гемоглобин >9,0 мг/дл
• Адекватная функция почек при скрининге, определяемая ° Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >60 мл/мин/1,73 m2 рассчитано по уравнению CKD-EPI (CTCAE Grade ≤ 1).

• Адекватная функция печени при скрининге, определяемая по:

  ° Общий билирубин ≤1,5 ​​x ULN, если исходный уровень был нормальным, или ≤1,5 ​​x исходный уровень, если исходный уровень был ненормальным (CTCAE Grade ≤1). У пациентов с ранее подтвержденным синдромом Жильбера общий билирубин может быть ≤3 x ULN.

  • АСТ ≤3,0 x ВГН, если исходный уровень был нормальным, или ≤3,0 x исходный уровень, если исходный уровень был ненормальным (CTCAE Grade ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN, если исходный уровень был нормальным, или ≤3,0 x исходный уровень, если исходный уровень был ненормальным (CTCAE Grade ≤1).

• Адекватная функция свертывания крови при скрининге, определяемая по:

  ° МНО ≤1,5 ​​x ULN, если не проводится антикоагулянтная терапия, или >1,5 x исходный уровень, если проводится антикоагулянтная терапия (CTCAE Grade ≤1). Если пациент получает антикоагулянтную терапию, доза должна быть стабильной в течение как минимум 2 недель до начала лечения.

  ° ЧТВ ≤1,5 ​​х ВГН

• Адекватная сердечная функция при скрининге, определяемая по:

  • Систолическое артериальное давление <150 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. (CTCAE Grade ≤1). Примечание. Антигипертензивные препараты разрешены, и если пациент не соответствует этим критериям приемлемости во время скрининга, лечение дополнительными антигипертензивными средствами разрешено по усмотрению исследователя, а артериальное давление может быть повторно проверено при последующем посещении. . Измеренное артериальное давление, выпадающее из этого диапазона после скрининга, не делает пациентов неприемлемыми, однако следует приложить все усилия для медикаментозного лечения этих повышенных артериальных давлений по усмотрению исследователя.
  • ФВ ЛЖ ≥50% по MUGA или ECHO.
  • Отсутствие клинически значимых аномалий кривой ЭКГ по усмотрению исследователя
  • QTcF ≤470 мс

• Адекватный липидный профиль сыворотки при скрининге, определяемый

  ° Холестерин сыворотки <300 мг/дл

  ° Триглицериды сыворотки <300 мг/дл

• Адекватный гликемический контроль при скрининге, определяемый

  ° Глюкоза крови натощак <140 мг/дл или

  ° Случайный уровень глюкозы в крови <250 мг/дл. Примечание. Антигипергликемические препараты разрешены, если пациент не соответствует этим критериям приемлемости во время скрининга. Измерения уровня глюкозы в крови, выпадающие из этого диапазона, не делают пациентов неприемлемыми, и соответствующий гликемический контроль при последующих визитах остается на усмотрение исследователя.

• Уровни кальция и фосфатов в крови в пределах нормы в соответствии с лабораторным стандартом учреждения при скрининге (уровень кальция может быть скорректирован на альбумин по усмотрению исследователя)

• Адекватное офтальмологическое исследование обоих глаз при скрининге, определяемое ° внутриглазным давлением ≤21 мм рт.ст.

  ° Отсутствие клинически значимых аномалий на глазной томографии (ОКТ), включая отсутствие признаков офтальмологических аномалий, которые можно было бы считать значительным фактором риска центральной серозной ретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна (легкая и контролируемая/стабильный возраст связанная с дегенерацией желтого пятна может быть приемлемой по усмотрению исследователя).

• Способны и готовы соблюдать все аспекты протокола

Противозачаточные средства и тестирование на беременность

Группа 1 (ER-положительный метастатический рак молочной железы):

• Неприменимо (субъекты должны быть женщинами в постменопаузе или с подавлением яичников)

Группа 2 (распространенный солидный рак с мутациями MEK1 или MEK2):

• Субъекты мужского пола должны согласиться со следующим в течение периода лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата: ° Воздерживаться от донорства спермы.

И либо:

° Воздерживаться от гетеросексуальных контактов как их предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанными

ИЛИ

• Должен согласиться на использование мужского презерватива при половом акте с женщиной детородного возраста (WOCBP).

  - Женщины детородного возраста (WOCBP) должны

• иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и в течение 72 часов до начала лечения;

И

° Должен согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Подходящие методы контрацепции описаны в разделе 11.5.

И

° Должен согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Субъекты исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

Медицинский и хирургический анамнез

• История ВИЧ со следующими исключениями:

  ° Пациенты с числом CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл

• Наличие в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции со следующими исключениями:

  • Пациенты без оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев
  • Пациенты, получающие противомикробные препараты в профилактических целях, за исключением случаев, когда конкретный противомикробный препарат (препараты) взаимодействует или перекрывается по токсичности с предлагаемым лечением, как это определено исследователем.

• История активной инфекции гепатита В или гепатита С при скрининге со следующими исключениями:

  • Пациенты с гепатитом В, получающие супрессивную противовирусную терапию.
  • Пациенты с гепатитом С, завершившие лечебное противовирусное лечение и имеющие неопределяемую вирусную нагрузку.
• Анамнез (в течение 5 лет) или текущие данные о неопластическом заболевании, отличном от изучаемого рака, за исключением карциномы шейки матки in situ, поверхностных неинвазивных опухолей мочевого пузыря, радикально пролеченного немеланомного рака кожи I-II стадии или любого другого ранее пролеченного рака < 5 лет до начала лечения.
• Текущие данные о нелеченой/нестабильной симптоматической первичной опухоли ЦНС, метастазах, лептоменингеальном карциноматозе или компрессии спинного мозга. Исключение: пациенты имеют право на участие, если неврологические симптомы стабильны в течение 14 дней до первой лечебной дозы и не проводилось хирургическое вмешательство или облучение ЦНС в течение 28 дней или 14 дней SRS.

• Текущие доказательства токсичности >1 степени CTCAE до начала лечения, за исключением выпадения волос.

  ° Субъекты с невропатией 2 степени могут иметь право на участие по усмотрению исследователя.

• Анамнез или текущие данные о глазных аномалиях при офтальмологическом обследовании, которые могут рассматриваться как фактор риска центральной серозной ретинопатии, ОВС или неоваскулярной дегенерации желтого пятна (легкая и контролируемая возрастная дегенерация желтого пятна может быть приемлемой по усмотрению исследователя)
• Имеющиеся данные о неполном восстановлении после операции или лучевой терапии при скрининге или плановой серьезной операции или лучевой терапии во время лечения. Малая плановая хирургия может быть приемлемой по усмотрению исследователя.
• История или текущие данные о значительной (CTCAE Grade ≥2) инфекции или ране в течение 2 недель до начала лечения.

• История или текущие данные о значительном сердечно-сосудистом заболевании в течение 6 месяцев до начала лечения. Это включает, но не ограничивается: нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия, инфаркт миокарда, тромбоз артерий, легочная эмболия, ХВН/ТИА/инсульт, перикардит (любой степени CTCAE), перикардиальный выпот (CTCAE степени ≥2), не - злокачественный плевральный выпот (CTCAE Grade ≥2), злокачественный плевральный выпот (CTCAE Grade ≥3), застойная сердечная недостаточность (NYHA Class II-IV) или сердечная аритмия, требующая антиаритмической терапии, за исключением следующих

  • Субъекты, получающие дигоксин, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы, могут иметь право на участие по усмотрению исследователя, если доза была стабильной в течение ≥2 недель до начала лечения.
  • Субъекты с синусовой аритмией и нечастыми преждевременными желудочковыми сокращениями могут быть приемлемыми по усмотрению исследователя.
• Синдром мальабсорбции в анамнезе или текущие данные о синдроме мальабсорбции, обширной хирургической резекции ЖКТ или других состояниях ЖКТ, которые могут нарушать всасывание мирдаметиниба.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность или аллергия на любой из исследуемых препаратов или вспомогательных веществ, содержащихся в составах исследуемых препаратов. Кроме того, аллергия на другие лекарства или другие типы гиперчувствительности могут потребовать исключения по усмотрению исследователя.
• Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
• История или текущие данные о любом другом медицинском или психиатрическом заболевании, аддиктивном расстройстве или лабораторных отклонениях, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риски, связанные с участием в исследовании, или потребовать лечения, которое может помешать проведению исследования или интерпретация результатов исследования.

Предшествующее или сопутствующее лечение

• Предварительная терапия мирдаметинибом или любым другим ингибитором MEK1/2 (например, селуметинибом, траметинибом, кобиметинибом, биниметинибом) в любое время до начала лечения
• Предварительная системная любая противораковая терапия в течение пяти периодов полувыведения или двух недель (в зависимости от того, что короче), за исключением гормональной терапии метастатического рака молочной железы, до начала лечения.
• Предшествующая лучевая терапия области орбиты в любое время до начала лечения

• Предварительная лучевая терапия опухолевых поражений, которые будут выбраны в качестве целевых поражений в течение 4 недель до начала лечения, за исключением случаев, когда поражение (я) демонстрировало объективное прогрессирование между предшествующей лучевой терапией и скрининговой КТ или МРТ.

  ° Предварительная паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений может быть разрешена по усмотрению исследователя в любое время до начала лечения.

• Предшествующая терапия живой(ыми) вакциной(ами) в течение 4 недель до начала лечения или может потребоваться живая вакцина(ы) в любое время во время лечения.

  • Инъекционная вакцина против гриппа (инактивированная или рекомбинантная) может быть разрешена по усмотрению исследователя в любое время до или во время лечения.
  • Вакцинация против Covid-19 (любого типа) разрешена до или во время этого протокола и не препятствует включению в исследование по усмотрению исследователя.
• Предшествующая антибактериальная терапия активной инфекции ≤2 недель до начала лечения

• Предварительная терапия тромбоцитами или переливание крови для лечения тромбоцитопении в течение 2 недель до начала лечения.

  • Переливание крови для лечения анемии в течение 2 недель до начала лечения может быть допустимо по усмотрению исследователя.
  • ЭПО для лечения анемии в течение 2 недель до начала лечения может быть приемлемо по усмотрению исследователя.
• Предшествующая терапия Г-КСФ или ГМ-КСФ для лечения лейкопении в течение 2 недель до начала лечения
• Предшествующая терапия системными или местными офтальмологическими глюкокортикостероидами в течение 2 недель до начала лечения (за исключением субъектов, которые получают заместительную терапию глюкокортикостероидами в физиологических дозах и/или ингаляционные или неофтальмологические местные кортикостероиды)