En studie av Mirdametinib alene eller i kombinasjon med Fulvestrant hos personer med solid svulstkreft

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersoner er kun kvalifisert til å starte behandlingen i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

Arm 1 (metastatisk brystkreft):

• Kvinnelige voksne (≥18 år på datoen for informert samtykke)
• Postmenopausal eller mottar ovariesuppresjon (inkludert GnRH-agonister som goserelin)
• Histologisk bekreftet hormonreseptor-positiv metastatisk brystkreft med tegn på progresjon på minst 1 tidligere behandlingslinje for metastatisk sykdom som burde ha inkludert en CDK4/6-hemmer i kombinasjon med endokrin terapi. Forutgående kjemoterapi er tillatt.
• ER+ som definert av immunhistokjemi (IHC) ≥1 % ved lokal laboratorietesting (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene)
• HER2-negativ, som definert av den negative in situ hybridiseringstesten (FISH, CISH eller SISH) eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+ ved lokal laboratorietesting. Hvis IHC er 2+ (dvs.

ubestemt), da kreves en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) (i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene).

• NF1-tap av funksjon eller annen MAPK-aktiverende genomisk endring dokumentert av en CLIA-sertifisert NGS-analyse når som helst før behandlingsstart. Merk: arkivvev, hvis tilgjengelig og samlet inn innen 6 måneder etter registrering, kan brukes til denne testen i stedet for ferskt vev.

Arm 2 (avanserte solide kreftformer):

• Mannlige eller kvinnelige voksne (≥18 år på datoen for informert samtykke)
• Histologisk bekreftet avansert, metastatisk solid svulstkreft som det ikke finnes noen tilgjengelig terapi for som er kjent for å gi klinisk fordel. Kolorektal, anal, tynntarm, galle- eller ampullekreft er ikke kvalifisert.
• Klasse 1 eller klasse 2 MEK1 eller MEK2 mutasjoner, som beskrevet nedenfor, dokumentert med en CLIA-sertifisert NGS-analyse når som helst før behandlingsstart. Klasse 3 MEK1- eller MEK2-mutasjoner som beskrevet i denne artikkelen er ekskludert. En fullstendig liste over mutasjonene som er tillatt basert på det papiret finner du nedenfor, men sjeldne mutasjoner som ikke er oppført i denne tabellen kan tillates etter hovedforskerens skjønn. Merk: arkivvev, hvis tilgjengelig og samlet inn innen 6 måneder etter registrering, kan brukes til denne testen i stedet for ferskt vev.

Klasse 1 - Tillatt: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Klasse 2 - Tillatt: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Klasse 3 - Ekskludert: MEK1 L98-I109, MEK1 I029, MEK1 I1029, MEK1 I029, MEK1 I021S

De tillatte mutasjonene vist ovenfor er for MEK1. MEK1 og MEK2 er nært beslektet, er strukturelt like, deler 79% aminosyreidentitet, og de deler lik evne til å fosfylere ERK-substratene deres30. Mens eksperimentene utført ovenfor kun klassifiserer individuelle MEK1-mutasjoner, deler klasse 3-mutasjonene i MEK1 alle delesjoner i rammen som fjerner et kraftig negativt regulatorisk element av MEK1. Disse er lett å skille fra andre mutasjoner i MEK1. Derfor vil identifiseringen av ekskluderende klasse 3 MEK2-endringer også være enkel, med paraloge mutantrester i MEK1 og MEK2 definert i manuskriptet ovenfor. En tabell som viser de tillatte påmeldte paralogous klasse 1 og klasse 2-restene er vist i tabellen nedenfor, igjen med forbehold om at sjeldne mutasjoner i MEK2 som ikke er oppført i tabellen nedenfor kan være kvalifisert etter hovedetterforskerens skjønn.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Alle armer:

• Pasient (eller juridisk autorisert representant [LAR]) må signere skriftlig informert samtykkeskjema før en studiespesifikk prosedyre utføres
• ECOG-ytelsespoeng på 0 eller 1
• Forventet levealder på ≥3 måneder
• Minst én tumorlesjon som kan måles med RECIST 1.1. En lesjon i et tidligere bestrålt område kan betraktes som målbar sykdom hvis det er objektive bevis på progresjon av lesjonen ved RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) mellom tidligere strålebehandling og screening CT- eller MR-skanning.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon ved screening, bestemt av:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500/mm3 (CTCAE Grade ≤1)
  • Blodplateantall >100 000 mm³
  • Hemoglobin >9,0 mg/dL
• Tilstrekkelig nyrefunksjon ved screening, bestemt ved ° Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 beregnet av CKD-EPI-ligningen (CTCAE Grade ≤ 1).

• Tilstrekkelig leverfunksjon ved screening, bestemt av:

  ° Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hvis baseline var normal eller ≤1,5 ​​x baseline hvis baseline var unormal (CTCAE Grade ≤1). Pasienter med tidligere dokumentert Gilberts syndrom kan ha total bilirubin ≤3 x ULN.

  • AST ≤3,0 x ULN hvis baseline var normal eller ≤3,0 x baseline hvis baseline var unormal (CTCAE Grade ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN hvis baseline var normal eller ≤3,0 x baseline hvis baseline var unormal (CTCAE Grade ≤1).

• Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon ved screening, bestemt av:

  ° INR ≤1,5 ​​x ULN hvis ikke på antikoagulantbehandling eller >1,5 x baseline hvis på antikoagulantbehandling (CTCAE Grade ≤1). Dersom pasienten får antikoagulantbehandling, må dosen være stabil i minst 2 uker før behandlingsstart.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Tilstrekkelig hjertefunksjon ved screening, bestemt av:

  • Systolisk blodtrykk <150 mmHg og diastolisk blodtrykk <90 mmHg (CTCAE Grade ≤1). Merk: Antihypertensive medisiner er tillatt, og hvis en pasient ikke oppfyller disse kvalifikasjonskriteriene på tidspunktet for screening, er behandling med ytterligere antihypertensive midler tillatt etter etterforskerens skjønn, og blodtrykket kan kontrolleres på nytt ved et påfølgende besøk . Målt blodtrykk som faller utenfor dette området etter screening gjør ikke pasienter uegnede, men det bør gjøres alt for å medisinsk behandle disse forhøyede blodtrykkene etter etterforskerens skjønn.
  • LVEF ≥50 % av MUGA eller ECHO.
  • Ingen klinisk signifikante EKG-kurveformabnormiteter etter etterforskerens skjønn
  • QTcF ≤470 ms

• Tilstrekkelig serumlipidprofil ved screening, bestemt av

  ° Serumkolesterol <300 mg/dL

  ° Serum triglyserider <300 mg/dL

• Tilstrekkelig glykemisk kontroll ved screening, bestemt av

  ° Fastende blodsukker <140 mg/dL eller

  ° Tilfeldig blodsukker <250 mg/dL Merk: Antihyperglykemiske medisiner er tillatt hvis en pasient ikke oppfyller disse kvalifikasjonskriteriene på tidspunktet for screening. Blodsukkermålinger som faller utenfor dette området gjør ikke pasienter uegnede, og passende glykemisk kontroll ved påfølgende besøk er etter utrederens skjønn.

• Kalsium- og fosfatnivåer i blodet innenfor normale nivåer per institusjonell laboratoriestandard ved screening (kalsiumnivået kan korrigeres for albumin etter etterforskerens skjønn)

• Tilstrekkelig oftalmologisk undersøkelse i begge øyne ved screening, bestemt av ° Intraokulært trykk ≤21 mmHg

  ° Ingen klinisk signifikante abnormiteter på okulær tomografi (OCT), inkludert ingen bevis på okulær abnormitet som vil bli ansett som en signifikant risikofaktor for sentral serøs retinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon (mild og kontrollert/stabil alder) -relatert makuladegenerasjon kan være akseptabelt etter etterforskerens skjønn).

• Evne og villig til å overholde alle aspekter av protokollen

Prevensjon og graviditetstesting

Arm 1 (ER-positiv metastatisk brystkreft):

• Ikke aktuelt (personene må være kvinner og postmenopausale eller motta ovariesuppresjon)

Arm 2 (avanserte solide kreftformer med MEK1- eller MEK2-mutasjoner):

• Mannlige forsøkspersoner må godta følgende under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen: ° Avstå fra å donere sæd

OG enten:

° Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende

ELLER

• Må godta å bruke kondom for menn når du har seksuell omgang med en kvinne i fertil alder (WOCBP).

  - Kvinner i fertil alder (WOCBP) må

• Ta negativ graviditetstest ved screening og innen 72 timer før behandlingsstart

OG

° Må godta å bruke en prevensjonsmetode som er svært effektiv i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Egnede prevensjonsmetoder er beskrevet i avsnitt 11.5

OG

° Må godta å ikke donere egg (ova, oocytter) for reproduksjonsformål under studien og i en periode på 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Medisinsk og kirurgisk historie

• Historie om HIV med følgende unntak:

  ° Pasienter med CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥ 350 celler/uL

• Historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon med følgende unntak:

  • Pasienter uten opportunistisk infeksjon de siste 12 månedene
  • Pasienter på profylaktiske antimikrobielle midler med mindre det eller de spesifikke antimikrobielle legemidlene har en interaksjon eller overlappende toksisitet med den foreslåtte behandlingen som bestemt av etterforskeren

• Anamnese med aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon ved screening med følgende unntak:

  • Pasienter med hepatitt B på en suppressiv antiviral terapi
  • Pasienter med hepatitt C som har fullført kurativ antiviral behandling og har en uoppdagelig virusmengde
• Anamnese (innen 5 år) eller nåværende bevis på annen neoplastisk sykdom enn kreften som studeres, unntatt cervical carcinoma in situ, overfladiske ikke-invasive blæresvulster, kurativt behandlet stadium I-II ikke-melanom hudkreft, eller annen tidligere kreft behandlet kurativt < 5 år før behandlingsstart.
• Aktuelle bevis på ubehandlet/ustabil symptomatisk primær CNS-tumor, metastaser, leptomeningeal karsinomatose eller ryggmargskompresjon. Unntak: Pasienter er kvalifisert hvis nevrologiske symptomer er stabile i 14 dager før første behandlingsdose og ingen CNS-kirurgi eller stråling har blitt utført på 28 dager, eller 14 dager med SRS.

• Gjeldende bevis på toksisitet av CTCAE grad >1 før behandlingsstart, bortsett fra hårtap.

  ° Forsøkspersoner med grad 2 nevropati kan være kvalifisert etter etterforskerens skjønn.

• Anamnese eller nåværende bevis på okulære abnormiteter ved oftalmologisk undersøkelse som vil bli ansett som en risikofaktor for sentral serøs retinopati, RVO eller neovaskulær makuladegenerasjon (mild og kontrollert aldersrelatert makuladegenerasjon kan være akseptabel etter etterforskerens skjønn)
• Aktuelle bevis på ufullstendig restitusjon fra operasjon eller strålebehandling ved screening eller planlagt større operasjon eller strålebehandling under behandlingen. Mindre elektiv kirurgi kan være akseptabelt etter etterforskerens skjønn.
• Anamnese eller nåværende bevis på signifikant (CTCAE grad ≥2) infeksjon eller sår innen 2 uker før behandlingsstart.

• Anamnese eller nåværende bevis på betydelig kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før behandlingsstart. Dette inkluderer, men er kanskje ikke begrenset til: ustabil angina, nyoppstått angina, hjerteinfarkt, arteriell trombose, lungeemboli, CVI/TIA/slag, perikarditt (en hvilken som helst CTCAE-grad), perikardiell effusjon (CTCAE grad ≥2), ikke -malign pleural effusjon (CTCAE grad ≥2), malign pleural effusjon (CTCAE grad ≥3), kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II - IV) eller hjertearytmi som krever antiarytmisk behandling, bortsett fra følgende

  • Pasienter som får digoksin, kalsiumkanalblokkere eller beta-adrenerge blokkere kan være kvalifisert etter utrederens skjønn dersom dosen har vært stabil i ≥2 uker før behandlingsstart.
  • Personer med sinusarytmi og sjeldne premature ventrikulære sammentrekninger kan være kvalifisert etter utrederens skjønn.
• Historie eller nåværende bevis på malabsorpsjonssyndrom, større kirurgisk GI-reseksjon eller andre GI-tilstander som kan svekke absorpsjonen av mirdametinib
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller allergi mot noen av studiemedikamentene eller hjelpestoffene som finnes i studiemedikamentformuleringene. I tillegg kan allergi mot andre medisiner eller annen type overfølsomhet rettferdiggjøre ekskludering etter etterforskerens skjønn.
• Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer.
• Anamnese eller nåværende bevis på andre medisinske eller psykiatriske tilstander eller vanedannende lidelser, eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, eller kreve behandlinger som kan forstyrre gjennomføringen av studien eller tolkning av studieresultater.

Tidligere eller samtidige behandlinger

• Tidligere behandling med mirdametinib eller andre MEK1/2-hemmere (f.eks. selumetinib, trametinib, cobimetinib, binimetinib) når som helst før behandlingsstart
• Tidligere systemisk behandling mot kreft innen fem halveringstider eller to uker (den som er kortest), unntatt hormonbehandling for metastatisk brystkreft, før behandlingsstart.
• Forutgående strålebehandling til orbitalregionen når som helst før behandlingsstart

• Tidligere strålebehandling til tumorlesjon(er) som vil bli valgt som mållesjoner innen 4 uker før behandlingsstart, med mindre lesjonen(e) viste objektiv progresjon mellom tidligere strålebehandling og screening CT- eller MR-skanning.

  ° Tidligere palliativ strålebehandling mot ikke-mållesjoner kan tillates etter utrederens skjønn når som helst før behandlingsstart.

• Tidligere behandling med levende vaksine(r) innen 4 uker før behandlingsstart eller vil sannsynligvis kreve levende vaksine(r) når som helst under behandlingen.

  • Injiserbar influensavaksine (inaktivert eller rekombinant) kan tillates etter utrederens skjønn når som helst før eller under behandlingen.
  • Covid-19-vaksinasjon (hvilken type som helst) er tillatt enten før eller under denne protokollen og utelukker ikke prøveregistrering, etter etterforskerens skjønn.
• Tidligere antibiotikabehandling for aktiv infeksjon ≤2 uker før behandlingsstart

• Tidligere behandling med blodplater eller blodtransfusjon for behandling av trombocytopeni innen 2 uker før behandlingsstart.

  • Blodoverføring for behandling av anemi innen 2 uker før behandlingsstart kan være akseptabelt etter utrederens skjønn.
  • EPO for behandling av anemi innen 2 uker før behandlingsstart kan være akseptabelt etter utrederens skjønn
• Tidligere behandling med G-CSF eller GM-CSF for behandling av leukopeni innen 2 uker før behandlingsstart
• Tidligere behandling med systemiske eller topikale oftalmiske glukokortikosteroider innen 2 uker før behandlingsstart (unntatt for personer som får glukokortikosteroiderstatningsterapi i fysiologiske doser og/eller inhalerte eller ikke-oftalmiske topikale kortikosteroider)