Studie mirdametinibu samotného nebo v kombinaci s fulvestrantem u lidí se solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

Subjekty jsou způsobilé zahájit léčbu ve studii pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria:

Rameno 1 (metastatická rakovina prsu):

• Dospělé ženy (≥18 let k datu informovaného souhlasu)
• Postmenopauzální nebo užívající ovariální supresi (včetně agonistů GnRH, jako je goserelin)
• Histologicky potvrzený metastazující karcinom prsu s pozitivními hormonálními receptory s průkazem progrese při alespoň 1 předchozí linii léčby metastatického onemocnění, která měla zahrnovat inhibitor CDK4/6 v kombinaci s endokrinní terapií. Předchozí chemoterapie je povolena.
• ER+, jak je definováno imunohistochemií (IHC) ≥ 1 % místním laboratorním testováním (podle směrnic ASCO-CAP)
• HER2-negativní, jak je definováno negativním in situ hybridizačním testem (FISH, CISH nebo SISH) nebo IHC stavem 0, 1+ nebo 2+ podle místního laboratorního testování. Pokud je IHC 2+ (tj.

neurčitý), pak je vyžadován negativní hybridizační test in situ (FISH, CISH nebo SISH) (podle pokynů ASCO-CAP).

• Ztráta funkce NF1 nebo jiná změna genomu aktivující MAPK dokumentovaná testem NGS s certifikací CLIA kdykoli před zahájením léčby. Poznámka: Místo čerstvé tkáně lze pro toto testování použít archivní tkáň, pokud je k dispozici a odebraná do 6 měsíců od zařazení.

Rameno 2 (pokročilé solidní rakoviny):

• Dospělí muži nebo ženy (≥18 let k datu informovaného souhlasu)
• Histologicky potvrzený pokročilý metastazující solidní nádor, pro který není známa žádná dostupná terapie, která by přinesla klinický přínos. Kolorektální, anální, tenké střevo, žlučové nebo ampulární rakoviny nejsou způsobilé.
• Mutace MEK1 nebo MEK2 třídy 1 nebo třídy 2, jak je popsáno níže, dokumentované testem NGS certifikovaným CLIA kdykoli před zahájením léčby. Mutace MEK1 nebo MEK2 třídy 3 popsané v tomto článku jsou vyloučeny. Úplný seznam povolených mutací na základě tohoto dokumentu lze nalézt níže, avšak vzácné mutace neuvedené v této tabulce mohou být povoleny podle uvážení hlavního řešitele studie. Poznámka: Místo čerstvé tkáně lze pro toto testování použít archivní tkáň, pokud je k dispozici a odebraná do 6 měsíců od zařazení.

Třída 1 - Povoleno: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Třída 2 - Povoleno: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Třída 3 - Vyloučeno: MEK1 L98-I11103, M00293, M002

Výše uvedené povolené mutace platí pro MEK1. MEK1 a MEK2 jsou blízce příbuzné, jsou strukturně podobné, sdílejí 79% identitu aminokyselin a sdílejí stejnou schopnost fosfylovat své substráty ERK30. Zatímco výše provedené experimenty klasifikují pouze jednotlivé mutace MEK1, všechny mutace třídy 3 v MEK1 sdílejí delece v rámci, které odstraňují silný negativní regulační prvek MEK1. Ty jsou snadno odlišitelné od jiných mutací v MEK1. Proto bude identifikace vylučujících změn MEK2 třídy 3 také přímočará, s paralogními mutantními zbytky v MEK1 a MEK2 definovanými v rukopisu výše. Tabulka znázorňující povolené zařazení paralogních zbytků třídy 1 a třídy 2 je uvedena v tabulce níže, opět s upozorněním, že vzácné mutace v MEK2, které nejsou uvedeny v tabulce níže, mohou být způsobilé podle uvážení hlavního výzkumníka.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Všechny zbraně:

• Pacient (nebo zákonně zplnomocněný zástupce [LAR]) musí před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii podepsat písemný formulář informovaného souhlasu
• Skóre výkonu ECOG 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Alespoň jedna nádorová léze měřitelná pomocí RECIST 1.1. Léze v dříve ozářené oblasti může být považována za měřitelnou nemoc, pokud existuje objektivní důkaz progrese léze podle RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al, 2009) mezi předchozí radioterapií a screeningovým CT nebo MRI skenem.

• Adekvátní funkce kostní dřeně při screeningu, jak je stanoveno:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1 500/mm3 (CTCAE stupeň ≤1)
  • Počet krevních destiček >100 000 mm³
  • Hemoglobin >9,0 mg/dl
• Přiměřená funkce ledvin při screeningu, jak je stanoveno ° Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 vypočteno pomocí rovnice CKD-EPI (stupeň CTCAE ≤ 1).

• Přiměřená funkce jater při screeningu, jak je stanoveno:

  ° Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud byla výchozí hodnota normální, nebo ≤ 1,5 x výchozí hodnota, pokud byla výchozí hodnota abnormální (CTCAE stupeň ≤ 1). Pacienti s dříve dokumentovaným Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin ≤ 3 x ULN.

  • AST ≤ 3,0 x ULN, pokud byla výchozí hodnota normální, nebo ≤ 3,0 x výchozí hodnota, pokud byla výchozí hodnota abnormální (stupeň CTCAE ≤ 1).
  • ALT ≤ 3,0 x ULN, pokud byla výchozí hodnota normální, nebo ≤ 3,0 x výchozí hodnota, pokud byla výchozí hodnota abnormální (stupeň CTCAE ≤ 1).

• Adekvátní koagulační funkce při screeningu, jak je stanoveno:

  ° INR ≤ 1,5 x ULN, pokud není na antikoagulační léčbě, nebo > 1,5 x výchozí hodnoty, pokud na antikoagulační léčbě (CTCAE stupeň ≤ 1). Pokud pacient dostává antikoagulační léčbu, musí být dávka stabilní alespoň 2 týdny před zahájením léčby.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Adekvátní srdeční funkce při screeningu, jak je stanoveno:

  • Systolický krevní tlak <150 mmHg a diastolický krevní tlak <90 mmHg (CTCAE stupeň ≤1). Poznámka: Antihypertenzní léky jsou povoleny, a pokud pacient nesplňuje tato kritéria způsobilosti v době screeningu, je podle uvážení zkoušejícího přípustná léčba dalšími antihypertenzivy a krevní tlak může být znovu zkontrolován při následující návštěvě. . Naměřené krevní tlaky, které po screeningu vypadnou z tohoto rozmezí, nečiní pacienty nezpůsobilými, je však třeba vynaložit veškeré úsilí k lékařskému zvládnutí těchto zvýšených krevních tlaků podle uvážení zkoušejícího.
  • LVEF ≥50 % pomocí MUGA nebo ECHO.
  • Žádné klinicky významné abnormality křivek EKG podle uvážení zkoušejícího
  • QTcF ≤470 ms

• Adekvátní profil sérových lipidů při screeningu, jak bylo stanoveno

  ° Sérový cholesterol <300 mg/dl

  ° Triglyceridy v séru <300 mg/dl

• Přiměřená kontrola glykémie při screeningu, jak je stanoveno

  ° Hladina glukózy v krvi nalačno <140 mg/dl nebo

  ° Náhodná hladina glukózy v krvi <250 mg/dl Poznámka: Antihyperglykemické léky jsou povoleny, pokud pacient nesplňuje tato kritéria způsobilosti v době screeningu. Měření glykémie, která spadají mimo tento rozsah, nezpůsobí pacienty nezpůsobilé a vhodná kontrola glykémie při následujících návštěvách je na uvážení zkoušejícího.

• Hladiny vápníku a fosfátu v krvi v rámci normálních hladin podle ústavního laboratorního standardu při screeningu (hladina vápníku může být korigována na albumin podle uvážení zkoušejícího)

• Adekvátní oftalmologické vyšetření obou očí při screeningu, jak je stanoveno ° Nitrooční tlak ≤ 21 mmHg

  ° Žádné klinicky významné abnormality na oční tomografii (OCT), včetně žádné známky oční abnormality, která by byla považována za významný rizikový faktor pro centrální serózní retinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci (mírný a kontrolovaný / stabilní věk - související makulární degenerace může být přijatelná podle uvážení zkoušejícího).

• Schopný a ochotný dodržovat všechny aspekty protokolu

Antikoncepce a těhotenský test

Rameno 1 (ER-pozitivní metastatický karcinom prsu):

• Netýká se (subjekty musí být ženy a musí být postmenopauzální nebo podstupující ovariální supresi)

Rameno 2 (pokročilé solidní rakoviny s mutacemi MEK1 nebo MEK2):

• Muži musí během období léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby souhlasit s následujícím: ° Zdržet se darování spermatu

A buď:

° Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem

NEBO

• Musí souhlasit s použitím mužského kondomu při pohlavním styku se ženou ve fertilním věku (WOCBP).

  - Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí

• Mějte negativní těhotenský test při screeningu a do 72 hodin před zahájením léčby

A

° Musí souhlasit s používáním antikoncepční metody, která je vysoce účinná během léčebného období a nejméně 6 měsíců po poslední dávce studované léčby. Vhodné metody antikoncepce jsou popsány v části 11.5

A

° Musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) za účelem reprodukce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Subjekty jsou ze studie vyloučeny, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

Lékařská a chirurgická anamnéza

• Historie HIV s následujícími výjimkami:

  ° Pacienti s počtem CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ul

• Historie oportunní infekce definující AIDS s následujícími výjimkami:

  • Pacienti bez oportunní infekce během posledních 12 měsíců
  • Pacienti užívající profylaktická antimikrobiální léčiva, pokud konkrétní antimikrobiální léčivo (látky) nemá interakci nebo překrývající se toxicitu s navrhovanou léčbou, jak určil zkoušející

• Anamnéza aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C při screeningu s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s hepatitidou B na supresivní antivirové léčbě
  • Pacienti s hepatitidou C, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Anamnéza (do 5 let) nebo současný důkaz neoplastického onemocnění jiného než studovaného karcinomu, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, povrchových neinvazivních nádorů močového měchýře, kurativně léčeného nemelanomového kožního karcinomu stadia I-II nebo jakéhokoli jiného předchozího karcinomu kurativního léčení < 5 let před zahájením léčby.
• Aktuální důkaz neléčeného/nestabilního symptomatického primárního nádoru CNS, metastáz, leptomeningeální karcinomatózy nebo komprese míchy. Výjimka: Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou neurologické příznaky stabilní po dobu 14 dnů před první léčebnou dávkou a po dobu 28 dnů nebo 14 dnů SRS nebyla provedena žádná operace CNS ani ozařování.

• Současné důkazy toxicity CTCAE stupně >1 před zahájením léčby, s výjimkou vypadávání vlasů.

  ° Subjekty s neuropatií 2. stupně mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího.

• Anamnéza nebo současný důkaz očních abnormalit při oftalmologickém vyšetření, které by byly považovány za rizikový faktor centrální serózní retinopatie, RVO nebo neovaskulární makulární degenerace (mírná a kontrolovaná věkem podmíněná makulární degenerace může být přijatelná podle uvážení zkoušejícího)
• Současné důkazy neúplného zotavení z chirurgického zákroku nebo radioterapie při screeningu nebo plánované velké operaci nebo radioterapii během léčby. Menší elektivní chirurgický zákrok může být přijatelný podle uvážení zkoušejícího.
• Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) infekce nebo rány během 2 týdnů před zahájením léčby.

• Anamnéza nebo současné známky významného kardiovaskulárního onemocnění během 6 měsíců před zahájením léčby. Patří sem mimo jiné: nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina pectoris, infarkt myokardu, arteriální trombóza, plicní embolie, CVI/TIA/mrtvice, perikarditida (jakýkoli stupeň CTCAE), perikardiální výpotek (stupeň CTCAE ≥2), ne -maligní pleurální výpotek (CTCAE stupeň ≥2), maligní pleurální výpotek (CTCAE stupeň ≥3), městnavé srdeční selhání (NYHA třída II-IV) nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu, kromě následujících

  • Subjekty užívající digoxin, blokátory kalciových kanálů nebo beta-adrenergní blokátory mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího, pokud byla dávka stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením léčby.
  • Subjekty se sinusovou arytmií a málo častými předčasnými komorovými kontrakcemi mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího.
• Anamnéza nebo současné známky malabsorpčního syndromu, velké chirurgické resekce GI nebo jiných GI stavů, které mohou zhoršit absorpci mirdametinibu
• Známá nebo suspektní přecitlivělost nebo alergie na kterékoli ze studovaných léčiv nebo pomocných látek obsažených ve formulacích studovaného léčiva. Kromě toho alergie na jiné léky nebo jiný typ přecitlivělosti může vyžadovat vyloučení podle uvážení zkoušejícího.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli jiného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo návykové poruchy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo vyžadovat léčbu, která může narušovat provádění studie nebo interpretace výsledků studie.

Předchozí nebo souběžná léčba

• Předchozí léčba mirdametinibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem MEK1/2 (např.
• Předchozí systémová jakákoliv protinádorová léčba během pěti poločasů nebo dvou týdnů (podle toho, co je kratší), s výjimkou hormonální léčby metastatického karcinomu prsu, před zahájením léčby.
• Předchozí radioterapie orbitální oblasti kdykoli před zahájením léčby

• Předchozí radioterapie nádorové léze (lézí), které budou vybrány jako cílové léze během 4 týdnů před zahájením léčby, pokud léze (léze) nevykazovaly objektivní progresi mezi předchozí radioterapií a screeningovým CT nebo MRI skenem.

  ° Předchozí paliativní radioterapie necílových lézí může být povolena podle uvážení zkoušejícího kdykoli před zahájením léčby.

• Předchozí léčba živou vakcínou (vakcínami) během 4 týdnů před zahájením léčby nebo pravděpodobně bude vyžadovat živou vakcínu (vakcíny) kdykoli během léčby.

  • Injekční vakcína proti chřipce (inaktivovaná nebo rekombinantní) může být povolena podle uvážení zkoušejícího kdykoli před nebo během léčby.
  • Očkování proti Covid-19 (jakýkoli typ) je povoleno buď před tímto protokolem, nebo během něj a podle uvážení zkoušejícího nebrání zařazení do studie.
• Předchozí antibiotická léčba aktivní infekce ≤ 2 týdny před zahájením léčby

• Předchozí terapie krevními destičkami nebo krevní transfuzí k léčbě trombocytopenie během 2 týdnů před zahájením léčby.

  • Podle uvážení zkoušejícího může být přijatelná krevní transfuze pro léčbu anémie během 2 týdnů před zahájením léčby.
  • EPO pro léčbu anémie během 2 týdnů před zahájením léčby může být přijatelný podle uvážení zkoušejícího
• Předchozí léčba G-CSF nebo GM-CSF k léčbě leukopenie během 2 týdnů před zahájením léčby
• Předchozí léčba systémovými nebo topickými oftalmickými glukokortikosteroidy během 2 týdnů před zahájením léčby (s výjimkou subjektů, kteří dostávají substituční terapii glukokortikosteroidy ve fyziologických dávkách a/nebo inhalační nebo neoční topické kortikosteroidy)