Eine Studie zu Mirdametinib allein oder in Kombination mit Fulvestrant bei Menschen mit solidem Tumorkrebs

Einschlusskriterien:

Probanden sind nur dann berechtigt, mit der Behandlung in der Studie zu beginnen, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

Arm 1 (metastasierter Brustkrebs):

• Weibliche Erwachsene (≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung)
• Postmenopausale oder unter Ovarialunterdrückung (einschließlich GnRH-Agonisten wie Goserelin)
• Histologisch bestätigter hormonrezeptorpositiver metastasierender Brustkrebs mit Anzeichen einer Progression bei mindestens einer vorherigen Therapielinie für metastasierende Erkrankungen, die einen CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einer endokrinen Therapie hätte umfassen sollen. Eine vorherige Chemotherapie ist zulässig.
• ER+ gemäß Definition durch Immunhistochemie (IHC) ≥ 1 % gemäß lokaler Labortests (gemäß den ASCO-CAP-Richtlinien)
• HER2-negativ, wie durch den negativen In-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) definiert oder ein IHC-Status von 0, 1+ oder 2+ durch lokale Labortests. Wenn IHC 2+ ist (d. h.

unbestimmt), dann ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) erforderlich (gemäß den ASCO-CAP-Richtlinien).

• NF1-Funktionsverlust oder eine andere MAPK-aktivierende genomische Veränderung, dokumentiert durch einen CLIA-zertifizierten NGS-Assay, jederzeit vor Beginn der Behandlung. Hinweis: Für diesen Test kann anstelle von frischem Gewebe Archivgewebe verwendet werden, sofern verfügbar und innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung gesammelt.

Arm 2 (fortgeschrittene solide Krebserkrankungen):

• Männliche oder weibliche Erwachsene (≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung)
• Histologisch bestätigter fortgeschrittener, metastasierter solider Tumorkrebs, für den es keine verfügbare Therapie gibt, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringt. Darm-, Anal-, Dünndarm-, Gallen- oder Ampullenkrebs sind nicht förderfähig.
• MEK1- oder MEK2-Mutationen der Klasse 1 oder 2, wie unten beschrieben, jederzeit vor Beginn der Behandlung durch einen CLIA-zertifizierten NGS-Assay dokumentiert. MEK1- oder MEK2-Mutationen der Klasse 3, wie in diesem Artikel beschrieben, sind ausgeschlossen. Eine vollständige Liste der auf dieser Grundlage zulässigen Mutationen finden Sie weiter unten. Seltenere Mutationen, die nicht in dieser Tabelle aufgeführt sind, können jedoch nach Ermessen des Hauptforschers der Studie zugelassen werden. Hinweis: Für diesen Test kann anstelle von frischem Gewebe Archivgewebe verwendet werden, sofern verfügbar und innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung gesammelt.

Klasse 1 – Zulässig: MEK1 D67N, MEK1 P124L, MEK1 P124S Klasse 2 – Zulässig: MEK1 K57N, MEK1 C121S, MEK1 F53L, MEK1 Q56P Klasse 3 – Ausgeschlossen: MEK1 L98-I103, MEK1 I99-K104, MEK1 E102-I103

Die oben gezeigten zulässigen Mutationen gelten für MEK1. MEK1 und MEK2 sind eng verwandt, strukturell ähnlich, weisen eine Aminosäureidentität von 79 % auf und sind gleichermaßen in der Lage, ihre ERK-Substrate zu phosphylieren30. Während die oben durchgeführten Experimente nur einzelne MEK1-Mutationen klassifizieren, weisen die Klasse-3-Mutationen in MEK1 alle In-Frame-Deletionen auf, die ein wirksames negatives regulatorisches Element von MEK1 entfernen. Diese sind leicht von anderen Mutationen in MEK1 zu unterscheiden. Daher wird die Identifizierung von ausschließenden MEK2-Veränderungen der Klasse 3 ebenfalls einfach sein, da paraloge mutierte Reste in MEK1 und MEK2 im obigen Manuskript definiert sind. Eine Tabelle mit den zulässigen einschreibenden paralogen Klasse-1- und Klasse-2-Resten ist in der folgenden Tabelle aufgeführt, wiederum mit der Einschränkung, dass seltene Mutationen in MEK2, die nicht in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, nach Ermessen des Hauptforschers infrage kommen können.

MEK1: F53, Q56, K57, V60, D67, C121, P124, Y130, E203 MEK2: F57, Q60, K61, V64, D71, C125, P128, Y134, E207

Alle Waffen:

• Der Patient (oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter [LAR]) muss eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird
• ECOG-Leistungsbewertung von 0 oder 1
• Lebenserwartung von ≥3 Monaten
• Mindestens eine mit RECIST 1.1 messbare Tumorläsion. Eine Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich kann als messbare Krankheit angesehen werden, wenn zwischen der vorherigen Strahlentherapie und dem Screening-CT- oder MRT-Scan objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion gemäß RECIST 1.1 (Eisenhauer EA et al., 2009) vorliegen.

• Angemessene Knochenmarksfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm3 (CTCAE-Grad ≤ 1)
  • Thrombozytenzahl >100.000 mm³
  • Hämoglobin >9,0 mg/dl
• Angemessene Nierenfunktion beim Screening, bestimmt durch ° Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >60 ml/min/1,73 m2 berechnet nach der CKD-EPI-Gleichung (CTCAE-Grad ≤ 1).

• Angemessene Leberfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  ° Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn der Ausgangswert normal war, oder ≤ 1,5 x Ausgangswert, wenn der Ausgangswert abnormal war (CTCAE-Grad ≤ 1). Patienten mit zuvor dokumentiertem Gilbert-Syndrom können einen Gesamtbilirubinwert von ≤ 3 x ULN haben.

  • AST ≤3,0 x ULN, wenn der Ausgangswert normal war, oder ≤3,0 x Ausgangswert, wenn der Ausgangswert abnormal war (CTCAE-Grad ≤1).
  • ALT ≤3,0 x ULN, wenn der Ausgangswert normal war, oder ≤3,0 x Ausgangswert, wenn der Ausgangswert abnormal war (CTCAE-Grad ≤1).

• Angemessene Gerinnungsfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  ° INR ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Antikoagulanzientherapie erfolgt, oder > 1,5 x Ausgangswert, wenn eine Antikoagulanzientherapie erfolgt (CTCAE-Grad ≤1). Wenn der Patient eine gerinnungshemmende Therapie erhält, muss die Dosis vor Beginn der Behandlung mindestens 2 Wochen lang stabil sein.

  ° PTT ≤1,5 ​​x ULN

• Angemessene Herzfunktion beim Screening, bestimmt durch:

  • Systolischer Blutdruck <150 mmHg und diastolischer Blutdruck <90 mmHg (CTCAE-Grad ≤1). Hinweis: Antihypertensive Medikamente sind erlaubt, und wenn ein Patient diese Zulassungskriterien zum Zeitpunkt des Screenings nicht erfüllt, ist eine Behandlung mit zusätzlichen blutdrucksenkenden Mitteln nach Ermessen des Prüfarztes zulässig, und der Blutdruck kann bei einem späteren Besuch erneut überprüft werden . Gemessene Blutdruckwerte, die nach dem Screening außerhalb dieses Bereichs liegen, führen nicht dazu, dass Patienten von der Teilnahme ausgeschlossen werden. Es sollten jedoch alle Anstrengungen unternommen werden, um diese erhöhten Blutdruckwerte nach Ermessen des Prüfarztes medizinisch zu behandeln.
  • LVEF ≥50 % nach MUGA oder ECHO.
  • Keine klinisch signifikanten EKG-Wellenformanomalien nach Ermessen des Prüfers
  • QTcF ≤470 ms

• Angemessenes Serumlipidprofil beim Screening, bestimmt durch

  ° Serumcholesterin <300 mg/dL

  ° Serumtriglyceride <300 mg/dL

• Angemessene Blutzuckerkontrolle beim Screening, bestimmt durch

  ° Nüchternblutzucker <140 mg/dL oder

  ° Zufälliger Blutzucker <250 mg/dl Hinweis: Antihyperglykämische Medikamente sind zulässig, wenn ein Patient diese Zulassungskriterien zum Zeitpunkt des Screenings nicht erfüllt. Blutzuckermessungen, die außerhalb dieses Bereichs liegen, führen nicht dazu, dass Patienten nicht zugelassen werden, und eine angemessene Blutzuckerkontrolle bei späteren Besuchen liegt im Ermessen des Prüfarztes.

• Blutkalzium- und Phosphatspiegel innerhalb normaler Werte gemäß institutionellem Laborstandard beim Screening (Kalziumspiegel können nach Ermessen des Prüfarztes um Albumin korrigiert werden)

• Angemessene augenärztliche Untersuchung beider Augen beim Screening, bestimmt durch ° Augeninnendruck ≤21 mmHg

  ° Keine klinisch signifikanten Anomalien in der Augentomographie (OCT), einschließlich keine Hinweise auf eine Augenanomalie, die als signifikanter Risikofaktor für zentrale seröse Retinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen werden würde (mildes und kontrolliertes/stabiles Alter). -bedingte Makuladegeneration kann nach Ermessen des Prüfers akzeptabel sein).

• Fähig und willens, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten

Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests

Arm 1 (ER-positiver metastasierter Brustkrebs):

• Nicht zutreffend (die Probanden müssen weiblich und postmenopausal sein oder eine Eierstocksuppression erhalten)

Arm 2 (fortgeschrittene solide Krebserkrankungen mit MEK1- oder MEK2-Mutationen):

• Männliche Probanden müssen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen: ° Keine Samenspende durchführen

Und entweder:

° Vermeiden Sie heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und verpflichten Sie sich, auch weiterhin abstinent zu bleiben

ODER

• Muss zustimmen, beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ein Männerkondom zu verwenden.

  - Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen

• Lassen Sie beim Screening und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest vorliegen

UND

° Muss der Anwendung einer Verhütungsmethode zustimmen, die während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksam ist. Geeignete Verhütungsmethoden sind in Abschnitt 11.5 beschrieben

UND

° Muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Medizinische und chirurgische Geschichte

• HIV-Vorgeschichte mit folgenden Ausnahmen:

  ° Patienten mit einer CD4+-T-Zellzahl (CD4+) von ≥ 350 Zellen/ul

• Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten ohne opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate
  • Patienten, die prophylaktisch antimikrobielle Medikamente einnehmen, es sei denn, das/die spezifische(n) antimikrobielle(n) Medikament(e) weist nach Feststellung des Prüfarztes eine Wechselwirkung oder überlappende Toxizität mit der vorgeschlagenen Behandlung auf

• Vorgeschichte einer aktiven Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion beim Screening mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit Hepatitis B, die eine unterdrückende antivirale Therapie erhalten
  • Patienten mit Hepatitis C, die eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Anamnese (innerhalb von 5 Jahren) oder aktuelle Hinweise auf eine andere neoplastische Erkrankung als den untersuchten Krebs, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichen nichtinvasiven Blasentumoren, kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs im Stadium I-II oder jedem anderen früheren Krebs, der kurativ behandelt wurde < 5 Jahre vor Behandlungsbeginn.
• Aktuelle Hinweise auf unbehandelten/instabilen symptomatischen primären ZNS-Tumor, Metastasen, leptomeningeale Karzinomatose oder Rückenmarkskompression. Ausnahme: Patienten sind berechtigt, wenn die neurologischen Symptome 14 Tage vor der ersten Behandlungsdosis stabil sind und 28 Tage lang oder 14 Tage lang keine ZNS-Operation oder Bestrahlung durchgeführt wurde SRS.

• Aktuelle Hinweise auf eine CTCAE-Toxizität vom Grad >1 vor Beginn der Behandlung, mit Ausnahme von Haarausfall.

  ° Patienten mit Neuropathie 2. Grades können nach Ermessen des Prüfers in Frage kommen.

• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf Augenanomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung, die als Risikofaktor für zentrale seröse Retinopathie, RVO oder neovaskuläre Makuladegeneration gelten würden (eine leichte und kontrollierte altersbedingte Makuladegeneration kann nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel sein)
• Aktuelle Hinweise auf eine unvollständige Genesung nach einer Operation oder Strahlentherapie beim Screening oder eine geplante größere Operation oder Strahlentherapie während der Behandlung. Kleinere elektive chirurgische Eingriffe können nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel sein.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine signifikante (CTCAE-Grad ≥2) Infektion oder Wunde innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.

• Anamnese oder aktueller Nachweis einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung. Dazu gehören unter anderem: instabile Angina pectoris, neu auftretende Angina pectoris, Myokardinfarkt, arterielle Thrombose, Lungenembolie, CVI/TIA/Schlaganfall, Perikarditis (jeder CTCAE-Grad), Perikarderguss (CTCAE-Grad ≥2), nicht - maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥2), maligner Pleuraerguss (CTCAE-Grad ≥3), Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, mit Ausnahme der folgenden

  • Patienten, die Digoxin, Kalziumkanalblocker oder beta-adrenerge Blocker erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes in Frage kommen, wenn die Dosis vor Beginn der Behandlung ≥2 Wochen lang stabil war.
  • Patienten mit Sinusarrhythmie und seltenen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen können nach Ermessen des Prüfers in Frage kommen.
• Anamnese oder aktuelle Anzeichen eines Malabsorptionssyndroms, einer größeren chirurgischen GI-Resektion oder anderer GI-Erkrankungen, die die Resorption von Mirdametinib beeinträchtigen können
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe, die in den Studienmedikamentenformulierungen enthalten sind. Darüber hinaus kann eine Allergie gegen andere Medikamente oder eine andere Art von Überempfindlichkeit nach Ermessen des Prüfarztes einen Ausschluss rechtfertigen.
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder eine Suchtstörung oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die mit der Studienteilnahme verbundenen Risiken erhöhen oder Behandlungen erfordern kann, die die Durchführung der Studie oder der Studie beeinträchtigen können Interpretation von Studienergebnissen.

Vorherige oder begleitende Behandlungen

• Vorherige Therapie mit Mirdametinib oder einem anderen MEK1/2-Inhibitor (z. B. Selumetinib, Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib) jederzeit vor Beginn der Behandlung
• Vorherige systemische Krebstherapie innerhalb von fünf Halbwertszeiten oder zwei Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist), mit Ausnahme einer Hormontherapie bei metastasiertem Brustkrebs, vor Beginn der Behandlung.
• Vorherige Strahlentherapie der Orbitalregion jederzeit vor Behandlungsbeginn

• Vorherige Strahlentherapie von Tumorläsionen, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung als Zielläsionen ausgewählt werden, es sei denn, die Läsion(en) zeigten zwischen der vorherigen Strahlentherapie und dem Screening-CT- oder MRT-Scan eine objektive Progression.

  ° Eine vorherige palliative Strahlentherapie von Nichtzielläsionen kann nach Ermessen des Prüfarztes jederzeit vor Beginn der Behandlung zulässig sein.

• Vorherige Therapie mit einem oder mehreren Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung oder wahrscheinlicher Bedarf an Lebendimpfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung.

  • Injizierbarer Grippeimpfstoff (inaktiviert oder rekombinant) kann nach Ermessen des Prüfarztes jederzeit vor oder während der Behandlung zugelassen werden.
  • Eine Covid-19-Impfung (jeglicher Art) ist entweder vor oder während dieses Protokolls zulässig und schließt die Teilnahme an der Studie nach Ermessen des Prüfarztes nicht aus.
• Vorherige Antibiotikatherapie bei aktiver Infektion ≤2 Wochen vor Behandlungsbeginn

• Vorherige Therapie mit Thrombozyten- oder Bluttransfusionen zur Behandlung einer Thrombozytopenie innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn.

  • Eine Bluttransfusion zur Behandlung von Anämie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung kann nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel sein.
  • EPO zur Behandlung von Anämie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung kann nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel sein
• Vorherige Therapie mit G-CSF oder GM-CSF zur Behandlung von Leukopenie innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Vorherige Therapie mit systemischen oder topischen ophthalmischen Glukokortikosteroiden innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn (außer für Probanden, die eine Glukokortikosteroid-Ersatztherapie in physiologischen Dosen und/oder inhalative oder nicht-ophthalmische topische Kortikosteroide erhalten)