계층화된 의학에서 NEOadjuvant PembRolizumab - 대장직장암 (NEOPRISM-CRC)
NEOPRISM-CRC : 고위험 2기 또는 3기 MMR-결핍 대장암에 대한 종양 돌연변이 부담에 계층화된 신보강 펨브롤리주맙
대장암(CRC)은 선진국에서 2번째에서 3번째로 흔한 악성 질환으로 매년 전 세계적으로 100만 건 이상의 새로운 사례와 50만 명이 사망합니다. 초기 단계의 CRC에 대한 1차 치료는 종양을 제거하는 수술이며, 이는 환자의 80%에서 가능합니다. 수술 후에도 환자의 최대 절반이 치료가 불가능한 질병의 재발 또는 확산(전이)이 발생합니다. 5년 후 생존율은 전이성 질환 환자의 경우 약 14%입니다. '면역관문억제제'라는 면역항암제를 이용한 임상시험에서 '미스매치 복구 결핍증(MMR-d)'과 '고미부수체 불안정성(MSI-h)'이라는 특정 유전적 특성을 가진 진행성 대장암 환자에서 우수한 결과를 보였다. 종양을 제거하기 위한 수술 전 치료(신보조적 치료)로서 면역요법의 이점은 국소 및 전신 항종양 반응이 강화된 흑색종 및 교모세포종 모두에서 관찰되었습니다.
Pembrolizumab은 면역 요법 약물이며 신체의 면역 체계가 암세포와 싸울 수 있도록 도와줍니다. NEOPRISM-CRC 시험은 수술 전에 펨브롤리주맙을 투여하는 것이 안전한지, 종양을 완전히 제거할 가능성을 높이는지, 이것이 암의 재발을 지연시키거나 예방하는지 여부를 조사할 것입니다.
펨브롤리주맙 치료는 최대 9주 동안 지속되며(최대 3주기의 치료, 각 주기는 3주로 구성됨) 수술 전에 투여됩니다. 수술 후 환자는 수술 후 최소 3년, 최대 5년 동안 추적 관찰됩니다. 대상 모집은 32명의 환자이며 모집은 24개월에 걸쳐 이루어질 것으로 예상됩니다.
혈액, 조직, 입 면봉 및 대변 샘플은 수술 전 CRC 치료로서 면역 요법의 생물학을 더 잘 이해하기 위해 실험 전반에 걸쳐 환자로부터 수집됩니다.
연구 개요
상세 설명
NEOPRISM-CRC 연구는 2상 임상 시험입니다. 시험의 목적은 종양 돌연변이 부담 상태로 계층화된 고위험 2기 또는 3기 MMR 결핍 대장암 환자에서 펨브롤리주맙(Study IMP)의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.
펨브롤리주맙은 특정 유전적 특성(미스매치 복구 결핍(MMR-d) / 높은 현미부수체 불안정성(MSI-H))을 가진 진행성 대장암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 우수한 결과를 입증한 면역요법의 일종이다. 수술 전에 체크포인트 억제제를 투여했을 때 흑색종과 교모세포종에서 수술만 시행했을 때보다 더 나은 국소 및 전신 항종양 반응을 보였다는 증거를 제공하는 이전 연구가 있습니다. 연구원이 조사하고자 하는 주요 질문은 수술 전에 투여된 pembrolizumab이 MSI-H 또는 MMR-d가 있는 진행성 대장암 환자의 병리학적 완전 반응률을 향상시키는지 여부입니다. 임상시험은 치료가 안전한지, 종양을 완전히 제거할 가능성을 높이는지, 이것이 암의 재발을 지연시키거나 예방하는지 여부를 조사할 것입니다. 시험은 또한 pembrolizumab이 부작용으로 인해 수술을 지연시키는지 여부를 조사할 것입니다. 이 실험은 또한 수술 후 합병증과 치료가 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 측정할 것입니다.
환자가 NEOPRISM-CRC 시험에 동의하면 시험 대장 내시경 검사를 실시하고 절차 중에 채취한 조직 샘플을 FoundationOne Medicine Testing Laboratory로 보내 FOUNDATIONONE®에서 평가한 TMB(종양 돌연변이 부담) 상태를 결정하기 위해 분석합니다. CDx(FM1) 테스트. 또한 현미부수체 불안정성(MSI) 상태를 확인하기 위해 PCR(Polymerase Chain reaction) 검사 또는 현미부수체 검사를 실시합니다.
환자는 TMB 상태/MSI 상태에 따라 두 가지 수술 전 요법 중 하나를 받게 됩니다.
모든 환자는 펨브롤리주맙 200mg IV를 1주기(주기는 21일) 받게 됩니다. 2주기 전에 FM1 결과를 사용할 수 있어야 하며 환자는 다음과 같이 치료를 계속합니다.
- 결과가 TMB-높음 또는 중간(또는 FM1 테스트가 평가할 수 없는 경우 MSI-h)인 경우: 21일마다 펨브롤리주맙 200mg IV의 추가 2주기 및 마지막 펨브롤리주맙 투여 후 4~6주 후에 수술을 진행합니다.
- 결과가 TMB-low인 경우(또는 FM1 테스트 및 MSI 결과를 평가할 수 없는 경우): pembrolizumab의 추가 주기가 없습니다. pembrolizumab의 마지막 투여 후 4 - 6주 후에 수술을 진행합니다.
수술 후, 환자는 조사관의 임상 결정에 따라 수술 후 화학 요법을 포함할 수 있는 표준 치료 보조 치료를 받게 됩니다. 수술 후 최대 5년 동안 일상적인 표준 치료에 따라 환자를 계속 추적할 것입니다.
대상 모집은 32명의 환자이며 모집은 24개월에 걸쳐 이루어질 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Reshma Bhat
- 전화번호: 02076799336
- 이메일: ctc.neoprism@ucl.ac.uk
연구 연락처 백업
- 이름: Rubina Begum
- 전화번호: 02076799514
- 이메일: ctc.neoprism@ucl.ac.uk
연구 장소
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Cambridge, 영국, CB2 0QQ
- 모병
- Addenbrookes Hospital
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연락하다:
- Ultan McDermott
- 전화번호: 01223 216083
- 이메일: ultan.mcdermott@nhs.net
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Glasgow, 영국, G12 0YN
- 모병
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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연락하다:
- Richard Wilson
- 전화번호: 0141 330 3968
- 이메일: Richard.H.Wilson@glasgow.ac.uk
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Leeds, 영국, LS9 7TF
- 완전한
- St James University Hospital (SJUH)
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London, 영국, NW1 2BU
- 모병
- University College Hospital
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연락하다:
- Kai-Keen Shiu, PHD
- 전화번호: 02034479093
- 이메일: k.shiu@ucl.ac.uk
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Manchester, 영국, M20 4BX
- 모병
- Christie Hospital NHS Trust, Wilmslow Road,
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연락하다:
- Mark Saunders
- 전화번호: 0161 446 3357
- 이메일: mark.saunders8@nhs.net
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Southampton, 영국, SO16 6YD
- 완전한
- Southampton General Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- IHC에 의해 MMR-d 또는 PCR에 의해 MSI-H인 결장 또는 직장의 조직학적으로 입증된 선암종(또는 일상적인 관행인 경우 미세부수체 검사).
환자는 적합하고(ECOG 0-1) NICE 지침에 따라 계획된 치료 수술을 받을 자격이 있으며 다음을 기준으로 현지 조사관의 재량에 따라 보조 화학 요법에 적합/적합한 것으로 간주됩니다.
- 방사선 결절 양성 T1-4 CRC 또는
- 고위험 T3는 침습의 벽외 깊이가 ≥ 5mm이거나 영상에서 명백한 EMVI(깊이에 관계없이) 또는 T4 질환으로 정의됩니다.
- 직장암 환자는 R0 절제를 달성하기 위해 선행 화학방사선요법이 필요하지 않다고 판단되는 경우 자격이 있습니다.
- 급성 결장 폐쇄가 있는 환자는 장루/스텐트의 성공적인 기능 상실로 폐색이 완화되고 다른 적격 기준과 일치하는 체력 수준으로 회복된 후에만 시험에 참가할 수 있습니다.
적절한 골수 기능:
- 백혈구 >3.0 x 10^9/L;
- 절대 호중구 수 ≥1.5 x 10^9/L
- 혈소판 ≥100 x 10^9/L.
- 헤모글로빈 ≥90g/L 참고 빈혈(Hb <100g/L)은 배제가 아니지만 수술 및 화학 요법 전에 수혈로 교정해야 합니다.
적절한 신장 기능:
검증된 크레아티닌 청소율 계산(예: Cockroft-Gault) NB 계산된 크레아티닌 청소율이 < 50 mL/min인 경우 기관 표준에 따라 공식적인 24시간 소변 수집 또는 동위원소 청소율을 수행하여 GFR ≥ 50 mL/min을 입증해야 합니다.
적절한 간 기능:
총 빌리루빈 < 1.5배 정상 상한(ULN) 또는 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × ULN인 참여자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN
AST 및 ALT ≤ 2.5 × ULN
적절한 응고:
국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN
- 18세 이상
- 서면 동의서를 제공할 수 있고 제공할 의향이 있음
- 시험 치료 기간 동안 및 펨브롤리주맙의 마지막 투여 후 120일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 의향이 있는 자
제외 기준:
- MDT가 방사선 치료를 권고한 모든 환자
- 원격 전이 또는 복막 결절의 강력한 증거(M1)
- 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX-40, CD137)
등록 전 4주 이내의 시험용 제제를 포함한 사전 전신 항암 요법.
(주의: 참가자는 탈모증을 제외하고 이전 요법으로 인해 1등급 또는 기준선 이하로 모든 AE에서 회복되어야 합니다. ≤등급 2 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다.) (주의: 참가자가 대수술을 받은 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복해야 합니다.)
- 등록 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받은 경우(생 바이러스를 포함하지 않는 계절 독감 백신은 허용됨). 죽은 백신의 투여가 허용됩니다.
- 등록 전 4주 이내의 모든 조사 물질 또는 조사 장치 참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 참가자는 이전 조사 물질의 마지막 투여 후 4주가 경과한 한 참여할 수 있습니다.
- 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니솔론 또는 이에 상응하는 용량을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 자 참고: 코르티코스테로이드의 생리적 용량 사용 UCL CTC와 협의 후 승인될 수 있습니다.
- 시험의 1차 또는 2차 평가변수 평가를 손상시킬 수 있는 동시 또는 이전 악성 종양이 있는 환자
- 알려진 활동성 CNS 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다.
- 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 중증 과민성(≥3등급)이 있습니다.
- 이전에 다른 면역 자극 항암제에 중증 또는 생명을 위협하는 피부 부작용이 있는 경우
지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다.
NB: 대체 요법(예: 레보티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)이 허용됩니다.
- 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력 또는 현재 폐렴/간질성 폐질환
- 전신 치료가 필요한 활동성 감염
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 이력. NB: NEOPRISM-CRC 시험을 위한 HIV 테스트는 의무 사항은 아니지만 이 테스트를 수행한 경우 등록 전에 결과를 알려야 합니다.
- B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성) 또는 알려진 활동성 C형 간염(C형 간염 바이러스[HCV] RNA[질적]이 검출됨으로 정의됨)의 알려진 병력 또는 양성인 경우 참고: 알려진 병력이 없는 경우 다음 검사가 필요합니다. 자격을 결정합니다. C형 간염 항체 검사는 HCV RNA가 표준 치료의 일부가 아닌 곳에서 선별 목적으로 허용됩니다.
- 활동성 결핵(Mycobacterium tuberculosis)의 알려진 병력.
- 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
- 복막염이 있음(천공성 종양에 속발성)
- 기능이 저하되거나 스텐트가 삽입되지 않은 결장 폐쇄가 있는 경우
- 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않을 수 있는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거 치료 조사관의 의견.
- 연구의 요구 사항에 협조하는 참가자의 능력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애.
- 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시작하여 펨브롤리주맙의 마지막 투여 후 120일까지 임신 또는 모유 수유 중이거나 예상되는 시험 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 종양 돌연변이 부담 높음 또는 중간(또는 MSI-높음)
환자는 펨브롤리주맙 200mg IV를 1주기(주기는 21일) 받게 됩니다. 2주기 이전에 FOUNDATIONONE®CDx 테스트 또는 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 결과가 제공되어야 하며 환자는 다음과 같이 치료를 계속합니다. TMB-높음(Mb당 ≥20개의 돌연변이로 정의됨) 또는 중간(Mb당 6-19개의 돌연변이로 정의됨); FOUNDATIONONE®CDx 또는 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 테스트(또는 FOUNDATIONONE®CDx 또는 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 테스트를 평가할 수 없는 경우 MSI-H):
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용량: 각 치료 주기의 1일째 IV 주입으로 200mg
용량: 사이클 1의 1일차에만 IV 주입으로 200mg
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다른: 종양 돌연변이 부담이 낮거나 평가할 수 없음
환자는 펨브롤리주맙 200mg IV를 1주기(주기는 21일) 받게 됩니다. 2주기 이전에 FOUNDATIONONE®CDx 또는 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 테스트 결과가 제공되어야 하며 환자는 다음과 같이 치료를 계속합니다. TMB-낮음(Mb당 5개 이하의 돌연변이로 정의됨); FOUNDATIONONE®CDx 또는 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 또는 FOUNDATIONONE 테스트와 PCR에 의한 MSI 결과를 모두 평가할 수 없는 경우): • Pembrolizumab 마지막 투여 후 4~6주 후에 CRC 제거 수술 계획 |
용량: 각 치료 주기의 1일째 IV 주입으로 200mg
용량: 사이클 1의 1일차에만 IV 주입으로 200mg
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무재발 생존
기간: 등록부터 암 또는 사망의 징후 또는 증상 평가까지 수술일로부터 최대 3년까지
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무재발 생존(RFS)은 치료 시작부터 암의 징후나 증상이 나타날 때까지의 시간 또는 모든 원인으로 인한 사망 시간으로 정의됩니다.
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등록부터 암 또는 사망의 징후 또는 증상 평가까지 수술일로부터 최대 3년까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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병리학적 완전 반응률(pCR)
기간: 수술 후 3개월에 평가된 병리학적 완전 반응률(pCR)
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PCR은 수술 시 절제된 표본에 잔여 암 세포가 없는 것으로 정의됩니다.
pCR을 달성하지 못하거나 어떤 이유로든 절제 수술을 진행하지 않는 환자는 무반응자로 계산됩니다.
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수술 후 3개월에 평가된 병리학적 완전 반응률(pCR)
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부작용의 빈도 및 심각도
기간: 동의서부터 수술 후 3개월까지
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CTCAE 기준을 사용하여 등급이 매겨진 각 치료 주기와 관련하여 지속적으로 기록된 이상 반응
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동의서부터 수술 후 3개월까지
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R0 절제율 및 수술 완료율
기간: 수술부터 수술 후 28-35일까지 평가
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절제 유형(R0, R1 및 R2)의 발생률은 수술 완료율뿐만 아니라 빈도를 사용하여 표에 표시됩니다.
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수술부터 수술 후 28-35일까지 평가
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수술 후 합병증의 빈도와 중증도
기간: 수술부터 마지막 후속 방문까지 평가(수술일로부터 최대 5년)
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수술 합병증의 발생률은 Clavien-Dindo 등급 시스템을 사용하여 빈도를 사용하여 합병증 유형/등급별로 표에 설명됩니다.
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수술부터 마지막 후속 방문까지 평가(수술일로부터 최대 5년)
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건강 관련 삶의 질(QoL) 및 기능적 결과
기간: 정보에 입각한 동의에서 수술 후 28-35일까지
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유럽 암 연구 및 치료 기구 삶의 질 설문지(EORTC QLQ-C30)가 사용됩니다.
EORTC QLQ-C30은 30개 항목(즉,
단일 질문), 그 중 24개는 9개의 다중 항목 척도로 집계됩니다. 즉, 5개의 기능 척도(신체, 역할, 인지, 정서적 및 사회적), 3개의 증상 척도(피로, 통증 및 메스꺼움/구토) 및 1개의 전반적인 건강 척도입니다. 상태 척도.
나머지 6개의 단일 항목(호흡곤란, 식욕 부진, 수면 장애, 변비, 설사 및 재정적 영향) 척도는 증상을 평가합니다.
모든 척도 및 단일 항목 측정의 범위는 0에서 100까지입니다.
기능 척도와 전반적인 건강 상태에 대한 점수가 높을수록 기능 수준이 더 좋음(즉, 환자의 상태가 더 좋음)을 나타내는 반면, 증상 및 단일 항목 척도에서 점수가 높을수록 증상 수준이 더 높음을 나타냅니다(즉, 환자의 상태가 더 나쁨). 인내심 있는).
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정보에 입각한 동의에서 수술 후 28-35일까지
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건강 관련 삶의 질(QoL) 및 기능적 결과
기간: 정보에 입각한 동의에서 수술 후 28-35일까지
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EuroQol-5 Dimension(EQ-5D)이 사용됩니다.
EQ-5D의 각 차원에는 5가지 응답 수준이 있습니다. 문제 없음(수준 1); 근소한; 보통의; 극심한; 극단적인 문제(레벨 5).
점수가 낮을수록 건강 상태가 양호함을 나타내고 점수가 높을수록 문제가 심각하거나 빈번함을 나타냅니다.
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정보에 입각한 동의에서 수술 후 28-35일까지
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전체 생존
기간: 등록부터 원인 불문 사망까지, 수술일로부터 최대 3년까지 평가
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전체 생존(OS)은 치료 시작부터 어떤 원인으로든 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.
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등록부터 원인 불문 사망까지, 수술일로부터 최대 3년까지 평가
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Kai-Keen Shiu, University College London Hospitals
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .