NEOadjuvans PembRolizumab In Stratified Medicine - ColoRectal Cancer (NEOPRISM-CRC)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk påvist adenokarsinom i tykktarmen eller rektum som er MMR-d av IHC eller MSI-H ved PCR (eller mikrosatellitttesting hvis rutinemessig praksis).

2. Pasienten er i god form (ECOG 0-1) og kvalifisert for planlagt kurativ kirurgi i tråd med NICE-retningslinjene og anses som egnet/egnet for adjuvant kjemoterapi i henhold til lokalt etterforskers skjønn basert på:

   1. Radiologisk node positiv T1-4 CRC eller
   2. høyrisiko T3 definert som ENTEN ≥ 5 mm ekstramural invasjonsdybde ELLER utvetydig EMVI på bildediagnostikk (uavhengig av dybde) eller T4 sykdom
3. Pasienter med endetarmskreft er kvalifisert hvis det fastslås at neoadjuvant kjemo-strålebehandling ikke er nødvendig for å oppnå R0-reseksjon.
4. Pasienter med akutt tykktarmsobstruksjon kan bare delta i studien etter at obstruksjonen er lindret av en vellykket defungerende stomi/stent, og når de er gjenopprettet til et kondisjonsnivå som samsvarer med de andre kvalifikasjonskriteriene

5. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   • Hvite blodlegemer >3,0 x 10^9/L;
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 10^9/L
   • Blodplater ≥100 x 10^9/L.
   • Hemoglobin ≥90 g/L Merk Anemi (Hb <100 g/L) er ikke en eksklusjon, men bør korrigeres ved transfusjon før operasjon og kjemoterapi.

6. Tilstrekkelig nyrefunksjon:

   GFR >50 ml/min estimert ved bruk av validert kreatininclearance-beregning (f.eks. Cockroft-Gault) NB Hvis den beregnede kreatininclearance er < 50 ml/min, må det utføres en formell 24-timers urininnsamling eller isotopklaring som viser GFR ≥ 50 ml/min i henhold til institusjonelle standarder

7. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   Total bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN

   AST og ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Tilstrekkelig koagulasjon:

   Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

9. Alder ≥18 år
10. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke
11. Villig til å bruke svært effektiv prevensjon under varigheten av prøvebehandlingen og i 120 dager etter siste dose med pembrolizumab

Ekskluderingskriterier:

1. Alle pasienter som strålebehandling er anbefalt av MDT
2. Sterke bevis på fjernmetastaser eller peritoneale knuter (M1)
3. Tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før registrering.

   (NB: Deltakerne må ha kommet seg etter alle bivirkninger på grunn av tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline, med unntak av alopecia. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.) (NB: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.)

5. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før registrering (sesongens influensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt). Administrering av drepte vaksiner er tillatt
6. Eventuelle undersøkelsesmidler eller undersøkelsesutstyr innen 4 uker før registrering Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
7. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (dosering over 10 mg daglig av prednisolon eller tilsvarende), eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling. Merk: bruk av fysiologiske doser av kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med UCL CTC.
8. Pasienter med samtidig eller tidligere malignitet som kan kompromittere vurderingen av de primære eller sekundære endepunktene i studien
9. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.
10. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller overfor noen av hjelpestoffene.
11. Har tidligere alvorlige eller livstruende hudbivirkninger med andre immunstimulerende kreftmidler

12. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    NB: Erstatningsterapi (f.eks. levotyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) er tillatt.

13. Anamnese med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider, eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom
14. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
15. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV). NB: Testing for HIV for NEOPRISM-CRC studien er ikke obligatorisk, men hvis denne testen er utført bør resultatet være kjent før registrering.
16. Kjent historie med eller er positiv for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktiv hepatitt C (definert som hepatitt C-virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist) Merk: Uten kjent historie er testing nødvendig for å bestemme valgbarhet. Hepatitt C-antistofftesting er tillatt for screeningformål på steder der HCV-RNA ikke er en del av standardbehandlingen.
17. Kjent historie med aktiv tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis).
18. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
19. Har peritonitt (sekundær til perforert svulst)
20. Har en obstruksjon i tykktarmen som ikke har blitt defekt eller stentet
21. Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
22. Kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som ville forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene til studien.
23. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose pembrolizumab