NEOadjuvant PembRolizumab in gestratificeerde geneeskunde - colo-rectale kanker (NEOPRISM-CRC)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen adenocarcinoom van de karteldarm of het rectum dat MMR-d is door IHC of MSI-H door PCR (of microsatelliettesten indien routinepraktijk).

2. Patiënt is fit (ECOG 0-1) en komt in aanmerking voor geplande curatieve chirurgie in overeenstemming met de NICE-richtlijnen en wordt fit/geschikt geacht voor adjuvante chemotherapie volgens het oordeel van de lokale onderzoeker op basis van:

   1. Radiologische knoop positief T1-4 CRC of
   2. T3 met hoog risico gedefinieerd als OFWEL ≥ 5 mm extramurale invasiediepte OF ondubbelzinnige EMVI op beeldvorming (ongeacht de diepte) of T4-ziekte
3. Patiënten met een rectumcarcinoom komen in aanmerking als is vastgesteld dat neoadjuvante chemo-radiotherapie niet nodig is om een ​​R0-resectie te bereiken.
4. Patiënten met acute colonobstructie kunnen alleen deelnemen aan het onderzoek nadat de obstructie is opgeheven door een succesvol defecte stoma/stent en wanneer ze hersteld zijn tot een niveau dat overeenkomt met de andere criteria om in aanmerking te komen

5. Adequate beenmergfunctie:

   • Witte bloedcellen >3,0 x 10^9/L;
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 10^9/L
   • Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L.
   • Hemoglobine ≥ 90 g/L Opmerking Anemie (Hb < 100 g/L) is geen uitsluiting, maar dient te worden gecorrigeerd door transfusie voorafgaand aan chirurgie en chemotherapie.

6. Adequate nierfunctie:

   GFR >50 ml/min geschat met gevalideerde creatinineklaringsberekening (bijv. Cockroft-Gault) NB Als de berekende creatinineklaring < 50 ml/min is, moet een formele 24-uurs urineverzameling of isotopenklaring worden uitgevoerd waaruit blijkt dat de GFR ≥ 50 ml/min is volgens de normen van de instelling

7. Adequate leverfunctie:

   Totaal bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN

   ASAT en ALAT ≤ 2,5 × ULN

8. Adequate coagulatie:

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

9. Leeftijd ≥18 jaar
10. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
11. Bereid om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de proefbehandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab

Uitsluitingscriteria:

1. Elke patiënt voor wie radiotherapie wordt geadviseerd door de MDT
2. Sterk bewijs van metastasen op afstand of peritoneale knobbeltjes (M1)
3. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel, of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Voorafgaande systemische antikankertherapie inclusief onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie.

   (NB: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline, met uitzondering van alopecia. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.) (NB: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.)

5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin gekregen (seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten zijn toegestaan). Toediening van gedode vaccins is toegestaan
6. Eventuele onderzoeksagentia of onderzoekshulpmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie Opmerking: Deelnemers die de vervolgfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdentherapie (dosering van meer dan 10 mg prednisolon per dag of equivalent), of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling Opmerking: het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met UCL CTC.
8. Patiënten met gelijktijdige of eerdere maligniteiten die de beoordeling van de primaire of secundaire eindpunten van de studie in gevaar kunnen brengen
9. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
10. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of voor één van de hulpstoffen.
11. Heeft eerder een ernstige of levensbedreigende huidbijwerking gehad met andere immuunstimulerende middelen tegen kanker

12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    NB: Vervangende therapie (bijv. levothyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) is toegestaan.

13. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren, of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte
14. Actieve infectie die systemische therapie vereist
15. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). NB: Testen op HIV voor de NEOPRISM-CRC-studie is niet verplicht, maar als deze test is uitgevoerd, moet de uitslag bekend zijn voordat u zich registreert.
16. Bekende voorgeschiedenis van of positief voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C (gedefinieerd als hepatitis C-virus [HCV] RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) Opmerking: Zonder bekende voorgeschiedenis is testen vereist om geschiktheid bepalen. Hepatitis C-antilichaamtesten zijn toegestaan ​​voor screeningsdoeleinden op locaties waar HCV-RNA geen deel uitmaakt van de standaardzorg.
17. Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium tuberculosis).
18. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
19. Heeft peritonitis (secundair aan geperforeerde tumor)
20. Heeft een colonobstructie die niet is gedefunctioneerd of gestent
21. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
22. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de deelnemer om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
23. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab