NEOadiuwant PembRolizumab w medycynie stratyfikacji — rak jelita grubego (NEOPRISM-CRC)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy, który jest MMR-d metodą IHC lub MSI-H metodą PCR (lub testem mikrosatelitarnym, jeśli jest to rutynowa praktyka).

2. Pacjent jest sprawny (ECOG 0-1) i kwalifikuje się do planowanej operacji leczniczej zgodnie z wytycznymi NICE i uznany za zdolnego/odpowiedniego do chemioterapii adjuwantowej według uznania lokalnego badacza na podstawie:

   1. Węzły radiologiczne dodatnie T1-4 CRC lub
   2. T3 wysokiego ryzyka zdefiniowane jako ≥ 5 mm głębokości naciekania pozaściennego LUB jednoznaczny EMVI w obrazowaniu (niezależnie od głębokości) lub choroba T4
3. Pacjenci z rakiem odbytnicy kwalifikują się, jeśli ustalono, że chemio-radioterapia neoadjuwantowa nie jest wymagana do uzyskania resekcji R0.
4. Pacjenci zgłaszający się z ostrą niedrożnością okrężnicy mogą wziąć udział w badaniu dopiero po ustąpieniu niedrożności w wyniku udanej defunkcyjnej stomii/stentu i po powrocie do stanu sprawności zgodnego z innymi kryteriami kwalifikacyjnymi

5. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

   • krwinki białe >3,0 x 10^9/l;
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 10^9/l
   • Płytki krwi ≥100 x 10^9/l.
   • Hemoglobina ≥90 g/l Uwaga Niedokrwistość (Hb <100 g/l) nie jest wykluczona, ale należy ją wyrównać przez transfuzję przed operacją i chemioterapią.

6. Odpowiednia czynność nerek:

   GFR >50 ml/min oszacowany na podstawie zwalidowanego obliczenia klirensu kreatyniny (np. Cockroft-Gault) Uwaga: jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi < 50 ml/min, należy przeprowadzić formalną 24-godzinną zbiórkę moczu lub klirens izotopowy wykazujący GFR ≥ 50 ml/min zgodnie ze standardami instytucji

7. Odpowiednia czynność wątroby:

   Bilirubina całkowita < 1,5 razy górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN

   AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN

8. Odpowiednia koagulacja:

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów

9. Wiek ≥18 lat
10. Zdolność i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody
11. Chęć stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia próbnego i przez 120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy pacjent, któremu MDT zaleca radioterapię
2. Silne dowody odległych przerzutów lub guzków otrzewnej (M1)
3. Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub lekiem skierowanym na inny receptor limfocytów T stymulujący lub współhamujący (np. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa obejmująca badane leki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

   (Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.) (Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

5. Otrzymał żywą szczepionkę lub szczepionkę z żywym atenuowanym wirusem w ciągu 30 dni przed rejestracją (dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów). Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek
6. Wszelkie środki badane lub urządzenia badane w ciągu 4 tygodni przed rejestracją Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego środka badanego.
7. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (dawkowanie prednizolonu lub jego odpowiednika w dawce przekraczającej 10 mg na dobę) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego Uwaga: stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może zostać zatwierdzony po konsultacji z UCL CTC.
8. Pacjenci ze współistniejącym lub wcześniejszym nowotworem złośliwym, który może zakłócić ocenę pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktów końcowych badania
9. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) na którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. W przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu skórna reakcja niepożądana na inne leki przeciwnowotworowe stymulujące układ odpornościowy

12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    Uwaga: Terapia zastępcza (np. lewotyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) jest dozwolona.

13. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub aktualne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc
14. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
15. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV w badaniu NEOPRISM-CRC nie jest obowiązkowy, jednak jeśli został wykonany, wynik powinien być znany przed rejestracją.
16. Znana historia lub dodatni wynik testu na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub znane aktywne zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]) Uwaga: Bez znanej historii badania są wymagane w celu określić kwalifikowalność. Badanie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dozwolone w celach przesiewowych w ośrodkach, w których HCV RNA nie jest częścią standardowej opieki.
17. Znana historia aktywnej gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis).
18. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
19. Ma zapalenie otrzewnej (wtórne do perforowanego guza)
20. Ma niedrożność okrężnicy, która nie została zdefunkcjonowana ani stentowana
21. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
22. Znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymaganiami badania.
23. jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu