NEOadjuvans PembRolizumab In Stratified Medicine - ColoRektal Cancer (NEOPRISM-CRC)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bevisat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen som är MMR-d av IHC eller MSI-H genom PCR (eller mikrosatellittestning om rutinmässig praxis).

2. Patienten är vältränad (ECOG 0-1) och kvalificerad för planerad botande kirurgi i enlighet med NICEs riktlinjer och anses lämplig/lämplig för adjuvant kemoterapi enligt lokal utredares bedömning baserat på:

   1. Radiologisk nod positiv T1-4 CRC eller
   2. högrisk-T3 definierad som ANTINGEN ≥ 5 mm extramuralt invasionsdjup ELLER otvetydigt EMVI vid bildbehandling (oavsett djup) eller T4-sjukdom
3. Patienter med rektalcancer är berättigade om det fastställs att neoadjuvant kemoradioterapi inte krävs för att uppnå en R0-resektion.
4. Patienter som uppvisar akut kolonobstruktion får delta i studien först efter att obstruktionen har lindrats av en framgångsrik defungerande stomi/stent, och när de återhämtat sig till en konditionsnivå som överensstämmer med de andra behörighetskriterierna

5. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   • Vita blodkroppar >3,0 x 10^9/L;
   • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 10^9/L
   • Blodplättar ≥100 x 10^9/L.
   • Hemoglobin ≥90 g/L Obs Anemi (Hb <100 g/L) är inte ett undantag, men bör korrigeras genom transfusion före operation och kemoterapi.

6. Tillräcklig njurfunktion:

   GFR >50 ml/min uppskattat med validerad kreatininclearance-beräkning (t.ex. Cockroft-Gault) OBS! Om det beräknade kreatininclearancen är < 50 mL/min, måste en formell 24-timmars urininsamling eller isotopclearing utföras som visar GFR ≥ 50 mL/min enligt institutionella standarder

7. Tillräcklig leverfunktion:

   Totalt bilirubin < 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN

   AST och ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Tillräcklig koagulering:

   Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

9. Ålder ≥18 år
10. Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke
11. Villig att använda högeffektivt preventivmedel under hela försöksbehandlingen och i 120 dagar efter sista dosen av pembrolizumab

Exklusions kriterier:

1. Alla patienter för vilka strålbehandling rekommenderas av MDT
2. Starka bevis på avlägsna metastaser eller peritoneala knölar (M1)
3. Tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel, eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Tidigare systemisk anti-cancerterapi inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före registrering.

   (OBS: Deltagare måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje, med undantag för alopeci. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.) (OBS: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.)

5. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före registrering (säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna). Administrering av dödade vacciner är tillåtet
6. Eventuella prövningsmedel eller undersökningsutrustning inom 4 veckor före registrering Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
7. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisolon eller motsvarande), eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandling. Obs! Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med UCL CTC.
8. Patienter med samtidig eller tidigare malignitet som kan äventyra bedömningen av prövningens primära eller sekundära effektmått
9. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.
10. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller mot något av dess hjälpämnen.
11. Har tidigare allvarliga eller livshotande hudbiverkningar med andra immunstimulerande anticancermedel

12. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    OBS: Ersättningsterapi (t.ex. levotyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.

13. Historik av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider, eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
14. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
15. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV). OBS: Testning för HIV för NEOPRISM-CRC-studien är inte obligatorisk, men om detta test har gjorts bör resultatet vara känt innan registrering.
16. Känd historia av eller är positiv för hepatit B (hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller känd aktiv hepatit C (definierad som hepatit C-virus [HCV] RNA [kvalitativ] detekteras) Obs: Utan känd historia krävs testning för att fastställa behörighet. Hepatit C-antikroppstestning är tillåten för screening på platser där HCV-RNA inte ingår i standardvården.
17. Känd historia av aktiv TB (Mycobacterium tuberculosis).
18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
19. Har peritonit (sekundär till perforerad tumör)
20. Har en kolonobstruktion som inte har defekterats eller stentats
21. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
22. Känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
23. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av pembrolizumab