NEOadjuvante PembRolizumabe em Medicina Estratificada - Câncer Colo-Retal (NEOPRISM-CRC)

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma do cólon ou reto comprovado histologicamente que é MMR-d por IHC ou MSI-H por PCR (ou teste de microssatélite se for uma prática de rotina).

2. O paciente está apto (ECOG 0-1) e elegível para cirurgia curativa planejada de acordo com as diretrizes do NICE e considerado apto/adequado para quimioterapia adjuvante de acordo com o critério do investigador local com base em:

   1. Nódulo radiológico positivo T1-4 CRC ou
   2. T3 de alto risco definido como ≥ 5 mm de profundidade extramural de invasão OU EMVI inequívoco na imagem (independentemente da profundidade) ou doença T4
3. Pacientes com câncer retal são elegíveis se for determinado que a quimiorradioterapia neoadjuvante não é necessária para obter uma ressecção R0.
4. Os pacientes que apresentam obstrução colônica aguda podem entrar no estudo somente após a obstrução ser aliviada por um estoma/stent desfuncional bem-sucedido e quando recuperados para um nível de condicionamento físico consistente com os outros critérios de elegibilidade

5. Função adequada da medula óssea:

   • Glóbulo Branco >3,0 x 10^9/L;
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
   • Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
   • Hemoglobina ≥90 g/L Nota Anemia (Hb <100 g/L) não é uma exclusão, mas deve ser corrigida por transfusão antes da cirurgia e quimioterapia.

6. Função renal adequada:

   GFR > 50 mL/min estimado usando cálculo de depuração de creatinina validado (por exemplo, Cockroft-Gault) NB Se a depuração de creatinina calculada for < 50 mL/min, uma coleta formal de urina de 24 horas ou depuração de isótopos deve ser realizada demonstrando TFG ≥ 50 mL/min de acordo com os padrões institucionais

7. Função hepática adequada:

   Bilirrubina total < 1,5 vezes o Limite Superior do Normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN

   AST e ALT ≤ 2,5 × LSN

8. Coagulação adequada:

   Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

9. Idade ≥18 anos
10. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito
11. Disposto a usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento experimental e por 120 dias após a última dose de pembrolizumabe

Critério de exclusão:

1. Qualquer paciente para o qual a radioterapia é recomendada pelo MDT
2. Forte evidência de metástases distantes ou nódulos peritoneais (M1)
3. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes do registro.

   (NB: Os participantes devem ter recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou basal, com exceção da alopecia. Participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.) (NB: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.)

5. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do registro (vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas). A administração de vacinas mortas é permitida
6. Quaisquer agentes experimentais ou dispositivos experimentais dentro de 4 semanas antes do registro Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica com esteróides (dosagem superior a 10mg diários de prednisolona ou equivalente), ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental Nota: o uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com UCL CTC.
8. Pacientes com malignidade concomitante ou anterior que possa comprometer a avaliação dos desfechos primários ou secundários do estudo
9. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
10. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
11. Tem reação adversa cutânea grave ou com risco de vida anterior com outros agentes anticancerígenos estimuladores imunológicos

12. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    NB: Terapia de substituição (por ex. levotiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.)

13. História de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual
14. Infecção ativa que requer terapia sistêmica
15. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). NB: O teste de HIV para o estudo NEOPRISM-CRC não é obrigatório, no entanto, se este teste foi feito, o resultado deve ser conhecido antes do registro.
16. História conhecida ou positiva para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C ativa conhecida (definida como detecção de RNA [qualitativo] do vírus da hepatite C [HCV]) Nota: Sem história conhecida, o teste é necessário para determinar a elegibilidade. O teste de anticorpos da hepatite C é permitido para fins de triagem em locais onde o RNA do VHC não faz parte do tratamento padrão.
17. História conhecida de tuberculose ativa (Mycobacterium tuberculosis).
18. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
19. Tem peritonite (secundária a tumor perfurado)
20. Tem uma obstrução colônica que não foi desfuncionada ou stent
21. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. Transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
23. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose de pembrolizumabe