PembRolizumab NEOadiuvante nella medicina stratificata - Cancro del colon-retto (NEOPRISM-CRC)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma istologicamente provato del colon o del retto che è MMR-d da IHC o MSI-H da PCR (o test dei microsatelliti se pratica di routine).

2. Il paziente è idoneo (ECOG 0-1) e idoneo per un intervento chirurgico curativo pianificato in linea con le linee guida NICE e considerato idoneo/idoneo per la chemioterapia adiuvante a discrezione dello sperimentatore del sito locale sulla base di:

   1. Nodo radiologico positivo T1-4 CRC o
   2. T3 ad alto rischio definito come ≥ 5 mm di profondità di invasione extramurale OPPURE EMVI inequivocabile all'imaging (indipendentemente dalla profondità) o malattia T4
3. I pazienti con cancro del retto sono idonei se si determina che la chemio-radioterapia neoadiuvante non è necessaria per ottenere una resezione R0.
4. I pazienti che presentano un'ostruzione del colon acuta possono entrare nello studio solo dopo che l'ostruzione è stata risolta con successo da uno stoma/stent defunzionante e quando hanno recuperato un livello di forma fisica coerente con gli altri criteri di ammissibilità

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   • Globuli bianchi >3,0 x 10^9/L;
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 10^9/L
   • Piastrine ≥100 x 10^9/L.
   • Emoglobina ≥90 g/L Nota L'anemia (Hb <100 g/L) non è un'esclusione, ma deve essere corretta mediante trasfusione prima dell'intervento chirurgico e della chemioterapia.

6. Funzionalità renale adeguata:

   GFR >50 mL/min stimato utilizzando il calcolo convalidato della clearance della creatinina (ad es. Cockroft-Gault) NB Se la clearance della creatinina calcolata è < 50 mL/min, deve essere eseguita una raccolta formale delle urine delle 24 ore o una clearance isotopica che dimostri GFR ≥ 50 mL/min secondo gli standard istituzionali

7. Funzionalità epatica adeguata:

   Bilirubina totale <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN

   AST e ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Coagulazione adeguata:

   Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

9. Età ≥18 anni
10. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto
11. Disponibilità a utilizzare una contraccezione altamente efficace per la durata del trattamento di prova e per 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi paziente per il quale la radioterapia è consigliata dall'MDT
2. Forte evidenza di metastasi a distanza o noduli peritoneali (M1)
3. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della registrazione.

   (NB: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale, ad eccezione dell'alopecia. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.) (NB: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.)

5. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della registrazione (sono consentiti vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi). È consentita la somministrazione di vaccini uccisi
6. Qualsiasi agente sperimentale o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della registrazione Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
7. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (dosaggio superiore a 10 mg al giorno di prednisolone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova Nota: l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con UCL CTC.
8. Pazienti con tumore maligno concomitante o precedente che potrebbe compromettere la valutazione degli endpoint primari o secondari dello studio
9. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.
10. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Ha precedenti reazioni avverse cutanee gravi o pericolose per la vita con altri agenti antitumorali immunostimolanti

12. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    NB: Terapia sostitutiva (es. levotiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).

13. Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
14. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
15. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). NB: Il test per l'HIV per lo studio NEOPRISM-CRC non è obbligatorio, tuttavia se questo test è stato eseguito, il risultato dovrebbe essere noto prima della registrazione.
16. Anamnesi nota o positiva per epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C attiva nota (definita come virus dell'epatite C [HCV] RNA [qualitativo] rilevato) Nota: senza anamnesi nota, il test è necessario per determinare l'idoneità. Il test degli anticorpi dell'epatite C è consentito a scopo di screening nei siti in cui l'RNA dell'HCV non fa parte dello standard di cura.
17. Storia nota di tubercolosi attiva (Mycobacterium tuberculosis).
18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
19. Ha peritonite (secondaria a tumore perforato)
20. Ha un'ostruzione del colon che non è stata defunta o stent
21. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
22. Disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
23. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di pembrolizumab