NEOadyuvante PembRolizumab en medicina estratificada - Cáncer colorrectal (NEOPRISM-CRC)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon o recto comprobado histológicamente que es MMR-d por IHC o MSI-H por PCR (o prueba de microsatélites si es una práctica de rutina).

2. El paciente está en forma (ECOG 0-1) y es elegible para una cirugía curativa planificada de acuerdo con las pautas de NICE y se considera apto/adecuado para la quimioterapia adyuvante según el criterio del investigador del sitio local en función de:

   1. Nódulo radiológico positivo T1-4 CRC o
   2. T3 de alto riesgo definido como ≥ 5 mm de profundidad de invasión extramural O EMVI inequívoco en imágenes (independientemente de la profundidad) o enfermedad T4
3. Los pacientes con cáncer de recto son elegibles si se determina que no se requiere quimiorradioterapia neoadyuvante para lograr una resección R0.
4. Los pacientes que presentan obstrucción colónica aguda pueden participar en el ensayo solo después de que la obstrucción se haya aliviado con un estoma/stent que no funcione correctamente y cuando se recuperen a un nivel de condición física consistente con los otros criterios de elegibilidad.

5. Función adecuada de la médula ósea:

   • Glóbulos blancos >3,0 x 10^9/L;
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
   • Plaquetas ≥100 x 10^9/L.
   • Hemoglobina ≥90 g/L Nota La anemia (Hb <100 g/L) no es una exclusión, pero debe corregirse mediante transfusión antes de la cirugía y la quimioterapia.

6. Función renal adecuada:

   TFG >50 ml/min estimada utilizando un cálculo de aclaramiento de creatinina validado (p. Cockroft-Gault) Nota: si el aclaramiento de creatinina calculado es < 50 ml/min, se debe realizar una recolección de orina formal de 24 horas o un aclaramiento de isótopos que demuestre una TFG ≥ 50 ml/min según los estándares institucionales

7. Función hepática adecuada:

   Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN) O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN

   AST y ALT ≤ 2,5 × LSN

8. Coagulación adecuada:

   Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

9. Edad ≥18 años
10. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito
11. Dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento de prueba y durante 120 días después de la última dosis de pembrolizumab

Criterio de exclusión:

1. Cualquier paciente para quien el MDT recomiende radioterapia
2. Fuerte evidencia de metástasis a distancia o nódulos peritoneales (M1)
3. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Terapia anticancerígena sistémica anterior, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al registro.

   (Nota: los participantes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio, con la excepción de la alopecia. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles). (Nota: si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio).

5. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al registro (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivo). Se permite la administración de vacunas muertas.
6. Cualquier agente en investigación o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al registro Nota: Los participantes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (dosis que exceden los 10 mg diarios de prednisolona o equivalente), o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba Nota: el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con UCL CTC.
8. Pacientes con neoplasias malignas concurrentes o previas que podrían comprometer la evaluación de los criterios de valoración primarios o secundarios del ensayo
9. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa.
10. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
11. Tiene una reacción adversa cutánea previa grave o potencialmente mortal con otros agentes anticancerígenos inmunoestimuladores

12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    NB: Terapia de sustitución (p. se permite la levotiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).

13. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides, o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
14. Infección activa que requiere tratamiento sistémico
15. Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). NB: la prueba de VIH para el ensayo NEOPRISM-CRC no es obligatoria, sin embargo, si se ha realizado esta prueba, el resultado debe conocerse antes del registro.
16. Antecedentes conocidos de o es positivo para la hepatitis B (reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C activa conocida (definida como virus de la hepatitis C [VHC] RNA [cualitativo] detectado) Nota: Sin antecedentes conocidos, se requieren pruebas para determinar la elegibilidad. Las pruebas de anticuerpos contra la hepatitis C están permitidas con fines de detección en sitios donde el ARN del VHC no es parte del estándar de atención.
17. Antecedentes conocidos de TB activa (Mycobacterium tuberculosis).
18. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
19. Tiene peritonitis (secundaria a tumor perforado)
20. Tiene una obstrucción del colon que no se ha descompuesto ni colocado un stent
21. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante la duración completa del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
22. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
23. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab