分层医学中的新辅助 PembRolizumab - 结肠直肠癌 (NEOPRISM-CRC)
NEOPRISM-CRC：新辅助派姆单抗按肿瘤突变负荷分层用于高危 2 期或 3 期 MMR 缺陷型结直肠癌
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是发达国家第 2 至 3 位最常见的恶性疾病，全球每年有超过 100 万新发病例和 50 万例死亡。 早期 CRC 的主要治疗方法是手术切除肿瘤，这在 80% 的患者中都是可行的。 即使在手术后，仍有多达一半的患者会出现无法治愈的疾病复发或扩散（转移）。 转移性疾病患者 5 年后的生存率约为 14%。 使用称为“免疫检查点抑制剂”的免疫治疗药物的临床试验在具有称为“错配修复缺陷 (MMR-d)”和“高微卫星不稳定性 (MSI-h)”的某些遗传特征的晚期结直肠癌患者中显示出极好的结果。 已经在黑色素瘤和胶质母细胞瘤中观察到免疫疗法作为手术前治疗（新辅助治疗）的益处，具有增强的局部和全身抗肿瘤反应。
Pembrolizumab 是一种免疫治疗药物，其作用是帮助人体自身的免疫系统对抗癌细胞。 NEOPRISM-CRC 试验将调查在手术前给予 pembrolizumab 是否安全，它是否提高了完全切除肿瘤的机会，以及这是否延迟或防止癌症复发。
派姆单抗治疗最多持续 9 周（最多 3 个治疗周期，每个周期由 3 周组成）并在手术前给予。 手术后患者将在手术后至少随访 3 年，最长随访 5 年。 目标招募是 32 名患者，招募预计将在 24 个月内进行。
在整个试验过程中，将收集患者的血液、组织、口腔拭子和粪便样本，以在手术前更好地了解免疫疗法作为 CRC 治疗的生物学特性。
研究概览
详细说明
NEOPRISM-CRC 研究是一项 II 期临床试验。 该试验的目的是评估 pembrolizumab（研究 IMP）在具有肿瘤突变负荷状态分层的高危 2 期或 3 期 MMR 缺陷型结直肠癌患者中的疗效和安全性。
Pembrolizumab 是一种免疫疗法，在针对具有某些遗传特征（错配修复缺陷（MMR-d）/高微卫星不稳定性（MSI-H））的晚期结直肠癌患者的临床试验中显示出优异的结果。 之前的研究提供的证据表明，在黑色素瘤和胶质母细胞瘤中，手术前给予检查点抑制剂比单独手术显示出更好的局部和全身抗肿瘤反应。 研究人员想要调查的主要问题是，手术前给予派姆单抗是否能提高 MSI-H 或 MMR-d 晚期结直肠癌患者的病理完全缓解率。 该试验将调查治疗是否安全，是否提高了完全切除肿瘤的机会，以及这是否会延迟或防止癌症复发。 该试验还将调查 pembrolizumab 是否会因副作用而导致手术延迟。 该试验还将测量术后并发症和治疗对患者生活质量的影响。
一旦患者同意 NEOPRISM-CRC 试验，将进行试验性结肠镜检查，在手术过程中采集的组织样本将被运送到 FoundationOne 医学检测实验室进行分析，以确定由 FOUNDATIONONE® 评估的 TMB（肿瘤突变负荷）状态CDx (FM1) 测试。 此外，将进行 PCR（聚合酶链反应）测试或微卫星测试以确认微卫星不稳定性 (MSI) 状态。
患者将根据他们的 TMB 状态/MSI 状态接受两种术前方案中的一种
所有患者都将接受一个周期的 pembrolizumab 200 mg IV（一个周期为 21 天）。 在第 2 周期之前，FM1 结果应该可用，患者将继续接受如下治疗：
- 如果结果为 TMB-高或中等（或 MSI-h，如果 FM1 测试不可评估）：每 21 天再进行两个周期的 pembrolizumab 200 mg IV，然后在最后一次 pembrolizumab 给药后 4-6 周进行手术
- 如果结果 TMB 低（或者如果 FM1 测试和 MSI 结果不可评估）：不再进行 pembrolizumab 循环；将在最后一剂 pembrolizumab 后 4 - 6 周进行手术
手术后，患者将接受标准护理辅助治疗，其中可能包括根据研究人员的临床决定进行的术后化疗。 患者将根据常规护理标准在术后最长 5 年内继续接受随访。
目标招募是 32 名患者，招募预计将在 24 个月内进行。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Glasgow、英国、G12 0YN
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds、英国、LS9 7TF
- St James University Hospital (SJUH)
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Manchester、英国、M20 4BX
- Christie Hospital NHS Trust, Wilmslow Road,
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Southampton、英国、SO16 6YD
- Southampton General Hospital
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Cambridge
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Cambridge、Cambridge、英国、CB2 0QQ
- Addenbrookes Hospital
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London
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London、London、英国、NW1 2BU
- University College Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 经组织学证实的结肠或直肠腺癌，通过 IHC 检测为 MMR-d 或通过 PCR 检测为 MSI-H（或常规实践中的微卫星检测）。
患者身体健康 (ECOG 0-1) 并且有资格按照 NICE 指南进行计划的根治性手术，并且根据当地现场研究人员的判断认为患者适合/适合辅助化疗：
- 放射结阳性 T1-4 CRC 或
- 高危 T3 定义为壁外浸润深度≥ 5mm 或影像学上明确的 EMVI（无论深度如何）或 T4 疾病
- 如果确定不需要新辅助放化疗来实现 R0 切除，则直肠癌患者符合条件。
- 患有急性结肠梗阻的患者只有在通过成功失效的造口/支架缓解梗阻并且恢复到符合其他资格标准的健康水平后才能进入试验
足够的骨髓功能：
- 白细胞 >3.0 x 10^9/L；
- 中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 10^9/L
- 血小板≥100 x 10^9/L。
- 血红蛋白 ≥ 90 g/L 注意 贫血 (Hb <100 g/L) 并非排除，但应在手术和化疗前通过输血纠正。
足够的肾功能：
GFR >50 mL/min 使用经过验证的肌酐清除率计算（例如 Cockroft-Gault) NB 如果计算出的肌酐清除率 < 50 mL/min，则必须按照机构标准进行正式的 24 小时尿液收集或同位素清除以证明 GFR ≥ 50 mL/min
足够的肝功能：
对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍或直接胆红素≤ULN
AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN
充分凝固：
国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
- ≥18岁
- 能够并愿意提供书面知情同意书
- 愿意在试验治疗期间和最后一剂派姆单抗后的 120 天内使用高效避孕措施
排除标准：
- MDT 建议放疗的任何患者
- 远处转移或腹膜结节的有力证据 (M1)
- 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗，或使用针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）
注册前 4 周内的既往全身抗癌治疗，包括研究药物。
（注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线，脱发除外。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。） （注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。）
- 在登记前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗（允许接种不含活病毒的季节性流感疫苗）。 允许使用灭活疫苗
- 注册前 4 周内的任何研究药物或研究设备 注：进入研究后续阶段的参与者可以参加，只要在上一次研究药物的最后一次给药后 4 周即可。
- 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松龙或等效药物），或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗 注意：使用生理剂量的皮质类固醇与伦敦大学学院 CTC 协商后可能会获得批准。
- 患有可能影响试验主要或次要终点评估的并发或既往恶性肿瘤的患者
- 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。
- 对帕博利珠单抗和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级）。
- 既往对其他免疫刺激性抗癌药有过严重或危及生命的皮肤不良反应
在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。
注意：替代疗法（例如 左旋甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）是允许的。
- 需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病史，或当前肺炎/间质性肺病
- 需要全身治疗的活动性感染
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。 注意：NEOPRISM-CRC 试验的 HIV 检测不是强制性的，但是如果进行了该检测，则应在注册前知晓结果。
- 已知乙型肝炎病史或呈阳性（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎（定义为检测到丙型肝炎病毒 [HCV] RNA [定性]）确定资格。 在 HCV RNA 不是护理标准的一部分的地点，允许进行丙型肝炎抗体检测以进行筛查。
- 已知的活动性结核病史（结核分枝杆菌）。
- 进行过同种异体组织/实体器官移植。
- 患有腹膜炎（继发于穿孔肿瘤）
- 结肠梗阻尚未解除功能或植入支架
- 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，治疗研究者的意见。
- 已知的精神或药物滥用障碍会干扰参与者配合研究要求的能力。
- 从预筛查或筛查访视开始到末次服用帕博利珠单抗后 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：肿瘤突变负担高或中（或 MSI-高）
患者将接受一个周期的帕博利珠单抗 200 mg IV（一个周期为 21 天）。 在第 2 周期之前，应获得 FOUNDATIONONE® CDx 测试或 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 的结果，患者将继续接受如下治疗： TMB-高（定义为每 Mb ≥20 个突变）或中（定义为每 Mb 6-19 个突变）； FOUNDATIONONE® CDx 或 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 测试（如果 FOUNDATIONONE® CDx 或 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 测试不可评估，则为 MSI-H）：
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剂量：在每个治疗周期的第 1 天通过静脉输注 200 毫克
剂量：仅在周期1的第1天通过静脉输注给药200mg
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其他：肿瘤突变负担低或无法评估
患者将接受一个周期的帕博利珠单抗 200 mg IV（一个周期为 21 天）。 在第 2 周期之前，应获得 FOUNDATIONONE® CDx 或 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 测试的结果，患者将继续接受如下治疗： TMB-低（定义为每 Mb ≤ 5 个突变）； FOUNDATIONONE® CDx 或 FOUNDATIONONE® Liquid CDx 或如果 FOUNDATIONONE 测试和 PCR 的 MSI 结果均不可评估）： • 计划在最后一次服用帕博利珠单抗后 4 - 6 周进行切除 CRC 的手术 |
剂量：在每个治疗周期的第 1 天通过静脉输注 200 毫克
剂量：仅在周期1的第1天通过静脉输注给药200mg
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无复发生存
大体时间：从登记到评估癌症或死亡的任何体征或症状，自手术之日起最多 3 年
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无复发生存期 (RFS) 定义为从治疗开始到出现任何癌症体征或症状的时间或因任何原因死亡的时间。
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从登记到评估癌症或死亡的任何体征或症状，自手术之日起最多 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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病理完全缓解率 (pCR)
大体时间：术后 3 个月评估的病理完全缓解率 (pCR)
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PCR 将被定义为在手术中切除的标本中没有残留的癌细胞。
未达到 pCR 或因任何原因未进行切除手术的患者将被视为无反应者。
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术后 3 个月评估的病理完全缓解率 (pCR)
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不良事件的频率和严重程度
大体时间：从知情同意到术后3个月
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与使用 CTCAE 标准分级的每个治疗周期相关的不良事件连续记录
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从知情同意到术后3个月
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R0切除率和手术完成率
大体时间：评估从手术到手术后 28-35 天
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切除类型（R0、R1 和 R2）的发生率将使用频率以及手术完成率显示在表格中。
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评估从手术到手术后 28-35 天
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术后手术并发症的频率和严重程度
大体时间：从手术到最后一次随访的评估（自手术之日起最多 5 年）
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手术并发症的发生率将使用 Clavien-Dindo 分级系统按并发症类型/等级使用频率在表格中进行描述。
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从手术到最后一次随访的评估（自手术之日起最多 5 年）
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与健康相关的生活质量 (QoL) 和功能结果
大体时间：从知情同意到术后 28-35 天
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将使用欧洲癌症生活质量研究与治疗组织问卷 (EORTC QLQ-C30)。
EORTC QLQ-C30 包括 30 个项目（即
单个问题），其中 24 个汇总为九个多项目量表，即五个功能量表（身体、角色、认知、情感和社交）、三个症状量表（疲劳、疼痛和恶心/呕吐）和一个整体健康状态量表。
其余六个单项（呼吸困难、食欲不振、睡眠障碍、便秘、腹泻和经济影响）量表评估症状。
所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。
功能量表和整体健康状况得分越高表示功能水平越好（即患者状态越好），而症状和单项量表得分越高表示症状水平越高（即患者状态越差）病人）。
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从知情同意到术后 28-35 天
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与健康相关的生活质量 (QoL) 和功能结果
大体时间：从知情同意到术后 28-35 天
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将使用 EuroQol-5 维度 (EQ-5D)。
EQ-5D 中的每个维度都有五个响应级别：没有问题（级别 1）；轻微;缓和;严重;和极端问题（5 级）。
分数越低表示健康越好，而分数越高表示问题越严重或越频繁。
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从知情同意到术后 28-35 天
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总体生存率
大体时间：从登记到全因死亡，从手术之日起最长评估时间为 3 年
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总生存期（OS）定义为从开始治疗到因任何原因死亡的时间。
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从登记到全因死亡，从手术之日起最长评估时间为 3 年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Kai-Keen Shiu、University College London Hospitals
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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