NEOadjuvantes PembRolizumab in der stratifizierten Medizin – Dickdarmkrebs (NEOPRISM-CRC)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums, das MMR-d durch IHC oder MSI-H durch PCR (oder Mikrosatellitentest bei Routinepraxis) ist.

2. Der Patient ist fit (ECOG 0-1) und für eine geplante kurative Operation gemäß den NICE-Richtlinien geeignet und wird gemäß dem Ermessen des Prüfers vor Ort als fit/geeignet für eine adjuvante Chemotherapie angesehen, basierend auf:

   1. Radiologischer Knoten positiv T1-4 CRC oder
   2. T3 mit hohem Risiko, definiert als ENTWEDER ≥ 5 mm extramurale Invasionstiefe ODER eindeutiges EMVI in der Bildgebung (unabhängig von der Tiefe) oder T4-Erkrankung
3. Patienten mit Rektumkarzinom sind geeignet, wenn festgestellt wird, dass eine neoadjuvante Chemo-Radiotherapie nicht erforderlich ist, um eine R0-Resektion zu erreichen.
4. Patienten mit akuter Dickdarmobstruktion können erst an der Studie teilnehmen, nachdem die Obstruktion durch ein erfolgreich funktionierendes Stoma/einen Stent behoben wurde und wenn sie sich auf ein Fitnessniveau erholt haben, das den anderen Eignungskriterien entspricht

5. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

   • Weiße Blutkörperchen >3,0 x 10^9/L;
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/L
   • Blutplättchen ≥100 x 10^9/l.
   • Hämoglobin ≥ 90 g/L Hinweis Anämie (Hb < 100 g/L) ist kein Ausschluss, sollte aber vor Operation und Chemotherapie durch Transfusion korrigiert werden.

6. Ausreichende Nierenfunktion:

   GFR > 50 ml/min geschätzt anhand einer validierten Kreatinin-Clearance-Berechnung (z. B. Cockroft-Gault) Hinweis: Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance < 50 ml/min beträgt, muss eine formelle 24-Stunden-Urinsammlung oder Isotopen-Clearance durchgeführt werden, die eine GFR ≥ 50 ml/min gemäß institutionellen Standards nachweist

7. Ausreichende Leberfunktion:

   Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN

   AST und ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Ausreichende Gerinnung:

   International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

9. Alter ≥18 Jahre
10. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
11. Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienbehandlung und für 120 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis

Ausschlusskriterien:

1. Jeder Patient, für den eine Strahlentherapie vom MDT empfohlen wird
2. Starker Hinweis auf Fernmetastasen oder Peritonealknoten (M1)
3. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung.

   (Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.) (Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.)

5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten (saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig). Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt
6. Alle Prüfsubstanzen oder Prüfprodukte innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats 4 Wochen vergangen sind.
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisolon oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Hinweis: die Verwendung von physiologischen Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit UCL CTC genehmigt werden.
8. Patienten mit gleichzeitiger oder früherer bösartiger Erkrankung, die die Bewertung der primären oder sekundären Endpunkte der Studie beeinträchtigen könnten
9. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
10. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen der sonstigen Bestandteile.
11. Hat frühere schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Haut mit anderen immunstimulierenden Antikrebsmitteln

12. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

    NB: Substitutionstherapie (z. B. Levothyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.

13. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung
14. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
15. Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). NB: HIV-Tests für die NEOPRISM-CRC-Studie sind nicht obligatorisch, wenn dieser Test jedoch durchgeführt wurde, sollte das Ergebnis vor der Registrierung bekannt sein.
16. Hepatitis B in der Anamnese bekannt oder positiv für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis C (definiert als Hepatitis-C-Virus [HCV]-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Hinweis: Ohne bekannte Anamnese ist ein Test erforderlich Berechtigung bestimmen. Hepatitis-C-Antikörpertests sind zu Screening-Zwecken an Standorten erlaubt, an denen HCV-RNA nicht Teil der Standardbehandlung ist.
17. Bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Mycobacterium tuberculosis).
18. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.
19. Hat Peritonitis (sekundär zu perforiertem Tumor)
20. Hat eine Kolonobstruktion, die nicht defunktioniert oder gestentet wurde
21. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
22. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
23. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Dosis