НЕОадъювантный пембролизумаб в стратифицированной медицине — колоректальный рак (NEOPRISM-CRC)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки, которая является MMR-d с помощью IHC или MSI-H с помощью ПЦР (или микросателлитного тестирования, если это рутинная практика).

2. Пациент здоров (ECOG 0-1) и имеет право на плановую лечебную операцию в соответствии с рекомендациями NICE и считается пригодным/подходящим для адъювантной химиотерапии по усмотрению местного исследователя на основании:

   1. Рентгенологически положительный узел T1-4 CRC или
   2. T3 высокого риска определяется как ЛИБО ≥ 5 мм экстрамуральной глубины инвазии, ЛИБО однозначный EMVI при визуализации (независимо от глубины) или болезнь T4
3. Пациенты с раком прямой кишки имеют право на участие, если установлено, что неоадъювантная химиолучевая терапия не требуется для достижения резекции R0.
4. Пациенты с острой толстокишечной непроходимостью могут участвовать в исследовании только после того, как непроходимость будет устранена с помощью успешной дефункции стомы/стента, и после восстановления до уровня физической подготовки, соответствующего другим критериям приемлемости.

5. Адекватная функция костного мозга:

   • Лейкоциты> 3,0 x 10 ^ 9 / л;
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 10^9/л
   • Тромбоциты ≥100 x 10^9/л.
   • Гемоглобин ≥90 г/л. Примечание. Анемия (Hb <100 г/л) не является исключением, но ее следует корригировать путем переливания крови перед операцией и химиотерапией.

6. Адекватная функция почек:

   СКФ > 50 мл/мин, оцененная с использованием подтвержденного расчета клиренса креатинина (например, Кокрофта-Голта) NB Если рассчитанный клиренс креатинина < 50 мл/мин, необходимо провести формальный 24-часовой сбор мочи или изотопный клиренс, демонстрирующий СКФ ≥ 50 мл/мин в соответствии с институциональными стандартами.

7. Адекватная функция печени:

   Общий билирубин <1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН

   АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН

8. Адекватная коагуляция:

   Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

9. Возраст ≥18 лет
10. Способны и готовы предоставить письменное информированное согласие
11. Готовность использовать высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода пробного лечения и в течение 120 дней после последней дозы пембролизумаба

Критерий исключения:

1. Любой пациент, которому MDT рекомендует лучевую терапию.
2. Сильные признаки отдаленных метастазов или перитонеальных узелков (M1)
3. Предварительная терапия агентом против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Предшествующая системная противораковая терапия, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до регистрации.

   (Примечание: участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.) (Примечание: если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.)

5. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до регистрации (допускаются вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса). Допускается введение убитых вакцин.
6. Любые исследуемые агенты или исследуемые устройства в течение 4 недель до регистрации. Примечание. Участники, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
7. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (дозировка преднизолона или эквивалента превышает 10 мг в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Примечание: использование физиологических доз кортикостероидов. может быть одобрен после консультации с UCL CTC.
8. Пациенты с одновременным или предшествующим злокачественным новообразованием, которое может поставить под угрозу оценку первичных или вторичных конечных точек исследования.
9. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
10. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или к любому из его вспомогательных веществ.
11. Имели предшествующую тяжелую или опасную для жизни кожную побочную реакцию при применении других иммуностимулирующих противоопухолевых средств.

12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    NB: Заместительная терапия (например, левотироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешены.

13. История (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, которое потребовало стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
14. Активная инфекция, требующая системной терапии
15. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). NB: Тестирование на ВИЧ для исследования NEOPRISM-CRC не является обязательным, однако, если этот тест был сделан, результат должен быть известен до регистрации.
16. Известный анамнез или положительный результат на гепатит В (реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный гепатит С (определяется как обнаружение РНК вируса гепатита С [HCV] [качественный]) определить пригодность. Тестирование на антитела к гепатиту С разрешено для целей скрининга в учреждениях, где РНК ВГС не является частью стандарта лечения.
17. Известный анамнез активного туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis).
18. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
19. Имеет перитонит (вторичный по отношению к перфоративной опухоли)
20. Имеет толстокишечную непроходимость, которая не была нарушена или стентирована
21. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
22. Известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
23. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы пембролизумаба.