PembRolizumab NEOadjuvant En Médecine Stratifiée - Cancer ColoRectal (NEOPRISM-CRC)

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome histologiquement prouvé du côlon ou du rectum qui est MMR-d par IHC ou MSI-H par PCR (ou test microsatellite si pratique courante).

2. Le patient est apte (ECOG 0-1) et éligible pour une chirurgie curative planifiée conformément aux directives du NICE et considéré comme apte/adapté à la chimiothérapie adjuvante à la discrétion de l'investigateur du site local en fonction :

   1. Nœud radiologique positif T1-4 CRC ou
   2. T3 à haut risque défini comme SOIT ≥ 5 mm de profondeur d'invasion extra-murale OU EMVI sans équivoque à l'imagerie (quelle que soit la profondeur) ou maladie T4
3. Les patients atteints d'un cancer du rectum sont éligibles s'il est déterminé qu'une chimio-radiothérapie néoadjuvante n'est pas nécessaire pour obtenir une résection R0.
4. Les patients présentant une obstruction aiguë du côlon ne peuvent entrer dans l'essai qu'après que l'obstruction a été soulagée par une stomie/un stent défonctionnant avec succès, et lorsqu'ils ont retrouvé un niveau de forme physique compatible avec les autres critères d'éligibilité

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   • Globules blancs > 3,0 x 10^9/L ;
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 10^9/L
   • Plaquettes ≥100 x 10^9/L.
   • Hémoglobine ≥ 90 g/L Remarque L'anémie (Hb < 100 g/L) n'est pas une exclusion, mais doit être corrigée par transfusion avant la chirurgie et la chimiothérapie.

6. Fonction rénale adéquate :

   GFR > 50 mL/min estimé à l'aide d'un calcul validé de la clairance de la créatinine (par ex. Cockroft-Gault) NB Si la clairance de la créatinine calculée est < 50 mL/min, une collecte formelle d'urine de 24 heures ou une clairance isotopique doit être effectuée démontrant un DFG ≥ 50 mL/min selon les normes institutionnelles

7. Fonction hépatique adéquate :

   Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants dont les taux de bilirubine totale sont > 1,5 × LSN

   AST et ALT ≤ 2,5 × LSN

8. Coagulation adéquate :

   Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

9. Âgé ≥18 ans
10. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit
11. Disposé à utiliser une contraception hautement efficace pendant la durée du traitement d'essai et pendant 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab

Critère d'exclusion:

1. Tout patient pour qui la radiothérapie est conseillée par le MDT
2. Forte preuve de métastases à distance ou de nodules péritonéaux (M1)
3. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription.

   (NB : les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence, à l'exception de l'alopécie. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.) (NB : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.)

5. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'enregistrement (les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés). L'administration de vaccins tués est autorisée
6. Tous les agents expérimentaux ou dispositifs expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'enregistrement
7. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (dosage supérieur à 10 mg par jour de prednisolone ou équivalent), ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai Remarque : l'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvé après consultation avec UCL CTC.
8. Patients atteints d'une tumeur maligne concomitante ou antérieure qui pourrait compromettre l'évaluation des critères d'évaluation primaires ou secondaires de l'essai
9. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
10. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
11. A déjà eu une réaction indésirable cutanée grave ou potentiellement mortelle avec d'autres agents anticancéreux immunostimulants

12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    NB : Thérapie substitutive (par ex. lévothyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisée.

13. Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes, ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle
14. Infection active nécessitant un traitement systémique
15. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). NB : Le test de dépistage du VIH pour l'essai NEOPRISM-CRC n'est pas obligatoire, mais si ce test a été effectué, le résultat doit être connu avant l'inscription.
16. Antécédents connus ou positifs pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou hépatite C active connue (définie comme l'ARN du virus de l'hépatite C [VHC] [qualitatif] est détecté) Remarque : Sans antécédents connus, des tests sont nécessaires pour déterminer l'éligibilité. Le dépistage des anticorps anti-hépatite C est autorisé à des fins de dépistage dans les sites où l'ARN du VHC ne fait pas partie des normes de soins.
17. Antécédents connus de tuberculose active (Mycobacterium tuberculosis).
18. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
19. A une péritonite (secondaire à une tumeur perforée)
20. A une obstruction du côlon qui n'a pas été défonctionnée ou stentée
21. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
22. Trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
23. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab