NEOadjuvans PembRolizumab In Stratified Medicine - ColoRectal Cancer (NEOPRISM-CRC)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bevist adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen, som er MMR-d af IHC eller MSI-H ved PCR (eller mikrosatellittestning, hvis rutinemæssig praksis).

2. Patienten er egnet (ECOG 0-1) og berettiget til planlagt helbredende kirurgi i overensstemmelse med NICE-retningslinjerne og anses for at være egnet/egnet til adjuverende kemoterapi i henhold til den lokale efterforskers skøn baseret på:

   1. Radiologisk node positiv T1-4 CRC eller
   2. højrisiko T3 defineret som ENTEN ≥ 5 mm ekstramural invasionsdybde ELLER utvetydig EMVI på billeddannelse (uanset dybde) eller T4 sygdom
3. Patienter med endetarmskræft er kvalificerede, hvis det fastslås, at neoadjuverende kemo-strålebehandling ikke er nødvendig for at opnå en R0-resektion.
4. Patienter med akut tyktarmsobstruktion kan kun deltage i forsøget, efter at obstruktionen er afhjulpet af en vellykket defungerende stomi/stent, og når de er restitueret til et konditionsniveau i overensstemmelse med de andre berettigelseskriterier

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   • hvide blodlegemer >3,0 x 10^9/L;
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10^9/L
   • Blodplader ≥100 x 10^9/L.
   • Hæmoglobin ≥90 g/L Bemærk Anæmi (Hb <100 g/L) er ikke en udelukkelse, men bør korrigeres ved transfusion før operation og kemoterapi.

6. Tilstrækkelig nyrefunktion:

   GFR >50 ml/min estimeret ved hjælp af valideret kreatininclearance-beregning (f.eks. Cockroft-Gault) NB Hvis den beregnede kreatininclearance er < 50 ml/min, skal der udføres en formel 24-timers urinopsamling eller isotop-clearance, der viser GFR ≥ 50 ml/min i henhold til institutionelle standarder

7. Tilstrækkelig leverfunktion:

   Total bilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN

   AST og ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Tilstrækkelig koagulation:

   Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte brug af antikoagulantia

9. Alder ≥18 år
10. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke
11. Villig til at bruge højeffektiv prævention i løbet af forsøgsbehandlingen og i 120 dage efter sidste dosis pembrolizumab

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver patient, for hvem strålebehandling rådgives af MDT
2. Stærke tegn på fjernmetastaser eller peritoneale knuder (M1)
3. Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Forudgående systemisk anti-cancerterapi inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før registrering.

   (NB: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline, med undtagelse af alopeci. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.) (NB: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før studiebehandlingen påbegyndes.)

5. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før registrering (sæsonbestemte influenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt). Administration af dræbte vacciner er tilladt
6. Eventuelle forsøgsmidler eller forsøgsudstyr inden for 4 uger før registrering Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
7. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (dosis over 10 mg dagligt af prednisolon eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Bemærk: brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med UCL CTC.
8. Patienter med samtidig eller tidligere malignitet, der kunne kompromittere vurderingen af ​​forsøgets primære eller sekundære endepunkter
9. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.
10. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller over for et eller flere af dets hjælpestoffer.
11. Har tidligere alvorlige eller livstruende hudbivirkninger med andre immunstimulerende anticancermidler

12. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    NB: Erstatningsterapi (f.eks. levothyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.

13. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom
14. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
15. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV). NB: Testning for HIV til NEOPRISM-CRC forsøget er ikke obligatorisk, men hvis denne test er blevet udført, bør resultatet være kendt før registrering.
16. Kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C (defineret som hepatitis C virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist) Bemærk: Uden kendt anamnese er test påkrævet for at bestemme berettigelse. Hepatitis C-antistoftestning er tilladt til screeningsformål på steder, hvor HCV-RNA ikke er en del af standardbehandlingen.
17. Kendt historie med aktiv TB (Mycobacterium tuberculosis).
18. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
19. Har peritonitis (sekundær til perforeret tumor)
20. Har en tyktarmsobstruktion, der ikke er blevet defekt eller stentet
21. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
22. Kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav.
23. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis pembrolizumab