NEOadjuvantní pembRolizumab ve stratifikované medicíně – kolorektální karcinom (NEOPRISM-CRC)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaný adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta, který je MMR-d pomocí IHC nebo MSI-H pomocí PCR (nebo mikrosatelitní vyšetření, pokud je rutinní praxe).

2. Pacientka je fit (ECOG 0-1) a způsobilá pro plánovanou kurativní operaci v souladu s pokyny NICE a je považována za vhodnou/vhodnou pro adjuvantní chemoterapii podle uvážení místního zkoušejícího na základě:

   1. Radiologický uzel pozitivní T1-4 CRC popř
   2. vysoce rizikové T3 definované jako BUĎ ≥ 5 mm extramurální hloubky invaze NEBO jednoznačné EMVI při zobrazení (bez ohledu na hloubku) nebo onemocnění T4
3. Pacienti s karcinomem rekta jsou vhodní, pokud se zjistí, že k dosažení R0 resekce není nutná neoadjuvantní chemoradioterapie.
4. Pacienti s akutní obstrukcí tlustého střeva mohou do studie vstoupit pouze poté, co se obstrukce zmírní úspěšnou nefunkční stomií/stentem a když se zotaví na úroveň zdatnosti odpovídající ostatním kritériím způsobilosti.

5. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   • bílé krvinky >3,0 x 10^9/l;
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 10^9/l
   • Krevní destičky ≥100 x 10^9/l.
   • Hemoglobin ≥90 g/l Poznámka Anémie (Hb <100 g/l) není vyloučením, ale měla by být upravena transfuzí před operací a chemoterapií.

6. Přiměřená funkce ledvin:

   GFR >50 ml/min odhadnutá pomocí validovaného výpočtu clearance kreatininu (např. Cockroft-Gault) Poznámka: Pokud je vypočtená clearance kreatininu < 50 ml/min, musí být proveden formální 24hodinový sběr moči nebo clearance izotopů, aby se prokázala GFR ≥ 50 ml/min podle institucionálních standardů

7. Přiměřená funkce jater:

   Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu >1,5 × ULN

   AST a ALT ≤ 2,5 × ULN

8. Dostatečná koagulace:

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

9. Věk ≥18 let
10. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas
11. Ochota používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu trvání zkušební léčby a 120 dní po poslední dávce pembrolizumabu

Kritéria vyloučení:

1. Každý pacient, kterému MDT doporučuje radioterapii
2. Silný důkaz vzdálených metastáz nebo peritoneálních uzlů (M1)
3. Předchozí terapie anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 činidlem nebo činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40, CD137)

4. Předchozí systémová protinádorová léčba včetně zkoumaných látek během 4 týdnů před registrací.

   (Pozn.: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.) (Pozn.: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.)

5. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů před registrací (povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus). Podání usmrcených vakcín je povoleno
6. Jakákoli zkoumaná činidla nebo zkušební zařízení do 4 týdnů před registrací Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze hodnotící studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (dávkování prednisolonu nebo ekvivalentní dávky přesahující 10 mg denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby Poznámka: použití fyziologických dávek kortikosteroidů mohou být schváleny po konzultaci s UCL CTC.
8. Pacienti se souběžným nebo předchozím maligním onemocněním, které by mohlo ohrozit hodnocení primárních nebo sekundárních cílů studie
9. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.
10. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
11. Má předchozí závažnou nebo život ohrožující kožní nežádoucí reakci na jiné imunostimulační protirakovinné látky

12. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    Poznámka: Náhradní terapie (např. levothyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.).

13. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
15. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV). Pozn.: Testování na HIV pro studii NEOPRISM-CRC není povinné, pokud však byl tento test proveden, měl by být výsledek znám před registrací.
16. Známá anamnéza nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známá aktivní hepatitida C (definovaná jako virus hepatitidy C [HCV] RNA [kvalitativní] je detekována) Poznámka: Bez známé anamnézy je vyžadováno testování určit způsobilost. Testování protilátek proti hepatitidě C je povoleno pro účely screeningu v místech, kde HCV RNA není součástí standardní péče.
17. Známá anamnéza aktivní TBC (Mycobacterium tuberculosis).
18. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
19. Má peritonitidu (sekundární až perforovaný nádor)
20. Má obstrukci tlustého střeva, která nebyla defunkční nebo stentovaná
21. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Známá psychiatrická porucha nebo porucha související s užíváním návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
23. je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu