심장 이식 수혜자의 신장 보호를 위한 DAPAgliflozin (DAPARHT)

심장 이식은 선별된 말기 심부전 환자에게 선택되는 치료법입니다. 전 세계적으로 매년 약 5000건의 절차가 수행됩니다. 최초의 성공적인 심장 이식은 수혜자의 수명을 단지 18일 연장한 반면, 이식 후 평균 생존 기간은 이제 11년 이상입니다. 중요한 외과적 발전과 최적의 의료 요법이 이러한 개선에 책임이 있지만 이환율과 사망률을 더 줄이는 것은 중요한 과제입니다. 첫해 이후 지난 수십 년 동안 결과가 개선되지 않았습니다. 이에 대한 중요한 이유는 면역억제 요법에 의해 유발되는 장기간 부작용의 상당한 부담이다. 만성 신부전은 이식 후 처음 5년 동안 심장 이식 수용자의 약 11%에서 발생하며 사망률의 큰 증가와 관련이 있습니다. 신장 손상의 주요 원인은 칼시뉴린 억제제(CNI) 관련 신독성입니다. 칼시뉴린 억제제는 1980년대 초에 도입되었을 때 이식 의학에 혁명을 일으켰고 심장 이식 후 면역억제 요법의 주류로 남아 있습니다. 그러나 치료는 이식 후 신증에 중요한 기여를 합니다. 또한 CNI는 심장 이식 후 당뇨병, 고혈압 및 산화 스트레스를 포함한 대사 장애에 기여하는 것으로 보입니다.

심장 이식 후 신장 기능의 악화는 선형으로 나타납니다. 한 스웨덴 자료에서 추정 사구체 여과율(eGFR)의 연간 평균 감소는 2.2 ± 14.6 ml/min/1.73이었습니다. m2. 282명의 스칸디나비아 심장 및 폐 이식 수혜자로 구성된 NOCTET 시험에서 수술 후 1-10년 동안 CNI 또는 저용량 CNI 및 에베로리무스 치료에 무작위 배정된 측정된 사구체 여과율(GFR)이 7.2ml/min/min 감소했습니다. 1.73m2 평균 5.6년(즉, 1.3ml/분/1.73m2 연간) 이식 이후 시간과 기준선 GFR과는 독립적입니다.

단백뇨는 계속되는 신부전의 중요한 결정인자입니다. 심장이식 목록에 있는 환자의 약 25%는 최소한 미량의 단백뇨가 있습니다. 연구자의 유지 심장 이식 수혜자 중 18%는 소변 단백질/크레아티닌 비율 ≥ 30 mg/g으로 정의되는 명백한 단백뇨가 있습니다. 중앙값 비율은 49.5mg/g(사분위수 범위 37-84)이며, 이는 소변에서 매일 약 500mg의 단백질 손실과 일치합니다.

SGLT2i(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors)는 네프론의 근위 세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제합니다. 따라서 그들은 소변에서 포도당 손실을 일으키고 삼투성 이뇨를 유발합니다. SGLT2i는 현재 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 여러 대규모 위약 대조 심혈관 결과 시험에서 연구되었습니다. 이러한 시험은 규제 요건을 충족하기 위해, 특히 심혈관 사망, 심근 경색 또는 뇌졸중의 과도한 위험을 배제하고 효능을 테스트하기 위해 수행되었습니다. 당화혈색소(HbA1c)의 약간의 감소에도 불구하고 지금까지의 모든 시험에서 SGLT2i가 심부전으로 인한 입원 위험을 강력하게 줄이고 신장 질환의 진행을 예방하는 것으로 나타났습니다.

EMPA-REG OUTCOME 시험에서 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진을 사용한 치료는 심혈관 사망률을 38% 감소시키는 결과를 낳았습니다. 또한 엠파글리플로진은 심부전으로 인한 입원과 말기 신장질환 발병률을 유의하게 감소시켰다. 엠파글리플로진에 할당된 환자 중 3년 후 기준선에서 추적 조사까지 추정된 GFR(eGFR)의 평균 변화는 위약에 할당된 환자보다 분당 4.7ml/1.73m2 더 우수했습니다. 그러나 약물을 시작한 직후 적극적인 치료를 받은 환자들은 eGFR의 명백한 감소를 경험했습니다. 곡선은 치료 1년 후까지 교차하지 않았으며, 이후 그룹 간 차이가 엠파글리플로진에 유리하게 나타났습니다. 사건 곡선은 임상시험이 끝날 때까지 분기되었고, 치료 중단 후 활성 약물군과 위약군 사이의 eGFR 차이가 추가로 증가했습니다. 2 당뇨병의 경우, 안지오텐신 전환 효소 억제제/안지오텐신 II 수용체 길항제에 의해 생성된 효과에 대한 eGFR 유사체의 치료 중 억제가 있습니다.

DECLARE-TIMI 58 시험에서 SGLT-2 억제제 dapagliflozin이 EMPA-REG 시험에서 관찰된 결과와 일치하는 방식으로 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원율을 감소시킨 것으로 나타났습니다. Dapagliflozin은 또한 말기 신부전으로의 진행률을 크게 감소시키는 것과 관련이 있습니다. 엠파글리플로진에 대한 데이터와 일치하게, 무작위화 6개월 후 추정 사구체여과율의 평균 감소는 위약군보다 다파글리플로진군에서 더 컸습니다. 그러나 평균 변화는 2년까지 균등화되었고, 3년과 4년에 eGFR의 평균 감소는 위약보다 다파글리플로진에서 더 적었습니다. eGFR의 절대 차이는 EMPA-REG OUTCOMES 시험에서 관찰된 것보다 작았습니다. 그러나 DECLARE-TIMI 58 시험의 포함 기준은 대부분의 참가자가 치료 기간 시작 시 정상적인 신장 기능을 갖도록 보장했습니다. CREDENCE 시험에서 canagliflozin은 약 1년에 곡선이 교차하는 사구체 여과율에 유사한 영향을 미쳤습니다. 반면에 단백뇨에 대한 효과는 상당했고 치료 시작 직후에 발생했으며 전체 연구 기간 동안 지속되었습니다. 무작위 이중맹검 DELIGHT 시험에서 다파글리플로진은 24주 치료 후 제2형 당뇨병 환자의 소변 알부민-크레아티닌 비율을 21.0%(95% 신뢰구간 -34.1~-5.2; p=0.01) 감소시켰다. 효과는 거의 즉각적이었고 4-24주 동안 지속되었습니다.

몇 가지 사실은 SGLT-2 억제제의 심장 보호 및 신장 보호 효과가 포도당 저하 효과와 어느 정도 독립적임을 시사합니다. 첫째, EMPA-REG OUTCOMES 및 DECLARE TIMI 58 임상시험에서 HbA1c 수준의 감소는 심혈관 및 신장 결과에 대한 현저한 영향에 비해 완만했습니다. 둘째, 신장 결과에 대한 영향은 HbA1c에 대한 영향과 무관한 것으로 보입니다. 셋째, 당뇨병이 있거나 없는 환자를 대상으로 한 DAPA-HF 시험은 최근 심혈관 결과에 미치는 영향이 당뇨병 환자와 마찬가지로 비당뇨병 환자에서도 크다는 것을 보여주었습니다. 마지막으로, DAPA-CKD 시험에서 베이스라인 eGFR이 25~75ml/min/1.73m2인 환자 4,304명을 대상으로 당뇨병 유무에 관계없이 1일 1회 다파글리플로진 10 mg 또는 위약 치료에 무작위 배정되었습니다. 1차 종료점은 eGFR ≥ 50%의 지속적인 감소, 말기 신장 질환 또는 신장 또는 심혈관 사망이었습니다. 환자의 당뇨병 여부와 관계없이 다파글리플로진 투여군(위험비 0.61, p < 0.001)에서 1차 평가변수에 도달하는 위험이 상당히 감소했습니다.

SGLT-2 억제제의 주요 작용 기전 중 하나는 신장에서 근위 세뇨관 나트륨 및 염화물 재흡수를 감소시켜 세뇨관 사구체 피드백을 재설정하는 것입니다. 이것은 교감신경계의 활성화 없이 혈장량 수축을 유도하고, 유해한 사구체 과여과를 감소시켜 장기간의 신장 보존을 개선하고, 다른 이뇨제에 대한 이뇨 및 나트륨 이뇨 반응을 개선합니다. 이것이 어떻게 심혈관계에 유익한 효과로 해석되는지는 현재 불분명합니다. 심장 이식 수용자는 대사 장애, 관상 동맥 질환(동종이식 혈관병증) 및 진행성 신병증 경향이 있는 심부전 인구와 많은 공통적인 특징을 가지고 있습니다. 이러한 전제를 바탕으로 DAPARHT 시험은 1년 동안 다파글리플로진으로 치료하면 심장 이식 수혜자에게서 자주 발생하는 신장 기능 저하가 개선된다는 가설을 평가하기 위해 설계되었습니다.