DAPAgliflozine pour la protection rénale chez les receveurs de greffe cardiaque (DAPARHT)

La transplantation cardiaque est le traitement de choix pour certains patients atteints d'insuffisance cardiaque en phase terminale. Dans le monde, environ 5000 procédures sont effectuées chaque année. Alors que la première transplantation cardiaque réussie n'a prolongé que de 18 jours la durée de vie du receveur, la survie médiane après la transplantation est maintenant de plus de 11 ans. Des progrès chirurgicaux importants, ainsi qu'une thérapie médicale optimale, sont responsables de cette amélioration, mais réduire davantage la morbidité et la mortalité est un défi important. Au-delà de la première année, les résultats ne se sont pas améliorés au cours des dernières décennies. Une raison importante à cela est le fardeau considérable des effets secondaires à long terme induits par la thérapie immunosuppressive. L'insuffisance rénale chronique survient chez environ 11 % des greffés cardiaques au cours des cinq premières années suivant la greffe et est associée à une forte augmentation de la mortalité. Une cause majeure de lésions rénales est une néphrotoxicité liée à un inhibiteur de la calcineurine (CNI). Les inhibiteurs de la calcineurine ont révolutionné la médecine des greffes lors de leur introduction au début des années 1980 et restent le pilier du traitement immunosuppresseur après une greffe cardiaque. Cependant, la thérapie est un contributeur important à la néphropathie post-transplantation. De plus, les CNI semblent contribuer aux perturbations métaboliques, notamment le diabète sucré, l'hypertension et le stress oxydatif après une transplantation cardiaque.

La détérioration de la fonction rénale après une transplantation cardiaque semble être linéaire. Dans un matériau suédois, la baisse annuelle moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. Dans l'essai NOCTET, qui comprenait 282 greffés cardiaques et pulmonaires scandinaves qui ont été randomisés pour recevoir un traitement avec un CNI ou un CNI à faible dose et l'évérolimus 1 à 10 ans après la chirurgie, le débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré a diminué de 7,2 ml/min/ 1.73m2 pendant un suivi moyen de 5,6 ans (c'est-à-dire 1,3 ml/min/1,73 m2 par an) indépendamment du temps écoulé depuis la transplantation et du taux de filtration glomérulaire initial.

La protéinurie est un déterminant important de l'insuffisance rénale qui en résulte. Environ 25 % des patients inscrits pour une transplantation cardiaque ont au moins des traces de protéinurie. Parmi les receveurs de transplantation cardiaque d'entretien des investigateurs, 18 % ont une protéinurie manifeste définie comme un rapport protéines urinaires/créatinine ≥ 30 mg/g. Le rapport médian est de 49,5 mg/g (intervalle interquartile 37-84), ce qui correspond à une perte quotidienne d'environ 500 mg de protéines dans les urines.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2i) inhibent la recapture du glucose dans les tubules proximaux des néphrons. Ils provoquent ainsi une perte de glucose dans les urines et induisent une diurèse osmotique. SGLT2i a maintenant été étudié dans plusieurs grands essais de résultats cardiovasculaires contrôlés par placebo chez des patients atteints de diabète de type 2. Ces essais ont été réalisés pour satisfaire aux exigences réglementaires, en particulier pour exclure le risque excédentaire de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, et pour tester l'efficacité. Malgré une réduction modeste de l'hémoglobine glyquée (HbA1c), tous les essais à ce jour ont montré que le SGLT2i réduit fortement le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et prévient la progression de la maladie rénale.

Dans l'essai EMPA-REG OUTCOME, le traitement par l'empagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, a entraîné une réduction de la mortalité cardiovasculaire de 38 %. De plus, l'empagliflozine a considérablement réduit les admissions pour insuffisance cardiaque et l'incidence de l'insuffisance rénale terminale. Parmi les patients assignés à l'empagliflozine, la variation moyenne du DFG estimé (eGFR) entre l'inclusion et le suivi après 3 ans était de 4,7 ml par minute par 1,73 m2 de mieux que chez les patients assignés au placebo. Cependant, immédiatement après le début du traitement, les patients sous traitement actif ont connu une réduction apparente de l'eGFR. Les courbes ne se sont croisées qu'après la première année de traitement, où après une différence inter-groupes s'est manifestée en faveur de l'empagliflozine. Les courbes d'événements ont divergé jusqu'à la fin de l'essai, et il y a eu une augmentation supplémentaire de la différence de l'eGFR entre le bras médicament actif et le bras placebo après l'arrêt du traitement, suggérant que si l'empagliflozine est effectivement rénoprotectrice chez les patients atteints de type 2 diabète, il y a une suppression pendant le traitement de l'analogue du DFGe à l'effet produit par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

L'essai DECLARE-TIMI 58 a montré que la dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, réduisait le taux de décès cardiovasculaires ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque d'une manière cohérente avec les résultats observés dans l'essai EMPA-REG. La dapagliflozine a également été associée à une réduction importante du taux de progression vers l'insuffisance rénale terminale. En cohérence avec les données sur l'empagliflozine, 6 mois après la randomisation, la diminution moyenne du DFG estimé a été plus importante dans le groupe dapagliflozine que dans le groupe placebo. Cependant, la variation moyenne s'est égalisée à 2 ans, et à 3 et 4 ans, la diminution moyenne du DFGe était moindre avec la dapagliflozine qu'avec le placebo. La différence absolue du DFGe était inférieure à celle observée dans l'essai EMPA-REG OUTCOMES ; cependant, les critères d'inclusion dans l'essai DECLARE-TIMI 58 garantissaient que la plupart des participants avaient une fonction rénale normale au début de la période de traitement. Dans l'essai CREDENCE, la canagliflozine a eu un effet similaire sur le taux de filtration glomérulaire avec des courbes se croisant à environ un an. L'effet sur la protéinurie, en revanche, était substantiel, s'est produit peu de temps après le début du traitement et s'est maintenu pendant toute la période d'étude. Dans l'essai randomisé en double aveugle DELIGHT, la dapagliflozine a réduit le rapport albumine/créatinine urinaire chez les diabétiques de type 2 de 21,0 % (intervalle de confiance à 95 % -34,1 à -5,2 ; p = 0,01) après 24 semaines de traitement. L'effet a été presque immédiat et a duré de 4 à 24 semaines.

Plusieurs faits suggèrent que les effets cardioprotecteurs et rénoprotecteurs des inhibiteurs du SGLT-2 sont dans une certaine mesure indépendants de leur effet hypoglycémiant. Premièrement, les réductions des taux d'HbA1c dans les essais EMPA-REG OUTCOMES et DECLARE TIMI 58 étaient modestes par rapport aux effets prononcés sur les résultats cardiovasculaires et rénaux. Deuxièmement, l'effet sur les résultats rénaux semble être indépendant de l'effet sur l'HbA1c. Troisièmement, l'essai DAPA-HF chez des patients avec et sans diabète a récemment démontré que l'effet sur les résultats cardiovasculaires était aussi important chez les non-diabétiques que chez les patients diabétiques. Enfin, dans l'essai DAPA-CKD, 4304 patients avec un DFGe initial compris entre 25 et 75 ml/min/1,73m2 avec ou sans diabète ont été randomisés pour recevoir un traitement par dapagliflozine 10 mg ou un placebo une fois par jour. Le critère d'évaluation principal était une diminution soutenue du DFGe ≥ 50 %, une insuffisance rénale terminale ou un décès rénal ou cardiovasculaire. Il y avait une réduction substantielle du risque d'atteindre le critère d'évaluation principal dans le bras dapagliflozine (risque relatif 0,61, p < 0,001) indépendamment du fait que les patients étaient diabétiques ou non.

L'un des principaux mécanismes d'action des inhibiteurs du SGLT-2 est de diminuer la réabsorption tubulaire proximale de sodium et de chlorure dans les reins, entraînant une réinitialisation de la rétroaction tubuloglomérulaire. Cela induit une contraction du volume plasmatique sans activation du système nerveux sympathique, diminue l'hyperfiltration glomérulaire nocive conduisant à une meilleure préservation rénale à long terme et améliore les réponses diurétiques et natriurétiques aux autres agents diurétiques. Comment cela se traduit par un effet bénéfique sur le système cardiovasculaire n'est pas clair à l'heure actuelle. Les greffés cardiaques ont de nombreuses caractéristiques communes avec la population souffrant d'insuffisance cardiaque avec des troubles métaboliques, une propension aux maladies coronariennes (vasculopathie d'allogreffe) et une néphropathie progressive. Sur la base de ces prémisses, l'essai DAPARHT est conçu pour évaluer l'hypothèse selon laquelle un traitement par dapagliflozine pendant un an améliore le déclin de la fonction rénale qui survient souvent chez les receveurs de greffe cardiaque.