DAPAgliflozin til nyrebeskyttelse hos hjertetransplanterede modtagere (DAPARHT)

Hjertetransplantation er den foretrukne behandling for udvalgte patienter med hjertesvigt i slutstadiet. På verdensplan udføres cirka 5000 procedurer årligt. Mens den første vellykkede hjertetransplantation førte til blot 18 dages forlængelse af modtagerens liv, er den gennemsnitlige overlevelse efter transplantation nu mere end 11 år. Vigtige kirurgiske fremskridt såvel som optimal medicinsk terapi er ansvarlige for denne forbedring, men at reducere sygelighed og dødelighed yderligere er en betydelig udfordring. Ud over det første år er resultaterne ikke blevet forbedret i løbet af de sidste årtier. En vigtig årsag til dette er den betydelige byrde af langsigtede bivirkninger induceret af immunsuppressiv terapi. Kronisk nyresvigt forekommer hos ca. 11 % af hjertetransplanterede i løbet af de første fem år efter transplantationen og er forbundet med en stor stigning i dødeligheden. En væsentlig årsag til nyreskade er en calcineurinhæmmer (CNI)-relateret nefrotoksicitet. Calcineurin-hæmmere revolutionerede transplantationsmedicin, da de blev introduceret i begyndelsen af ​​1980'erne og er fortsat grundpillen i immunsuppressiv terapi efter en hjertetransplantation. Imidlertid er terapien en vigtig bidragyder til post-transplantation nefropati. Ydermere synes CNI'er at bidrage til metaboliske forstyrrelser, herunder diabetes mellitus, hypertension og oxidativt stress efter en hjertetransplantation.

Forringelsen af ​​nyrefunktionen efter en hjertetransplantation ser ud til at være lineær. I et svensk materiale var det gennemsnitlige årlige fald i den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. I NOCTET-studiet, som omfattede 282 skandinaviske hjerte- og lungetransplanterede patienter, som blev randomiseret til behandling med en CNI eller lavdosis CNI og everolimus 1-10 år efter operationen, faldt den målte glomerulære filtrationshastighed (GFR) 7,2 ml/min/ 1,73m2 under en gennemsnitlig opfølgning på 5,6 år (dvs. 1,3 ml/min/1,73m2 om året) uafhængigt af tiden siden transplantation og baseline GFR.

Proteinuri er en vigtig determinant for efterfølgende nyresvigt. Ca. 25 % af de patienter, der er anført til hjertetransplantation, har mindst sporproteinuri. Af efterforskernes vedligeholdelses-hjertetransplanterede modtagere har 18 % manifest proteinuri defineret som urinprotein/kreatinin-forhold ≥ 30 mg/g. Medianforholdet er 49,5 mg/g (interkvartilområde 37-84), hvilket stemmer overens med et dagligt tab på ca. 500 mg protein i urinen.

Natrium-glucose cotransporter-2-hæmmere (SGLT2i) hæmmer glucose-genoptagelsen i nefronernes proksimale tubuli. De forårsager derved tab af glukose i urinen og inducerer osmotisk diurese. SGLT2i er nu blevet undersøgt i flere store placebokontrollerede kardiovaskulære udfaldsforsøg hos patienter med type 2-diabetes. Disse forsøg blev udført for at opfylde regulatoriske krav, specifikt for at udelukke den overdrevne risiko for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde, og for at teste for effektivitet. På trods af en beskeden reduktion i glykeret hæmoglobin (HbA1c) har alle forsøgene indtil nu vist, at SGLT2i kraftigt reducerer risikoen for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt og forhindrer udviklingen af ​​nyresygdom.

I EMPA-REG OUTCOME-studiet resulterede behandling med SGLT-2-hæmmeren empagliflozin i en reduktion af kardiovaskulær dødelighed på 38 %. Derudover reducerede empagliflozin signifikant indlæggelser for hjertesvigt og forekomsten af ​​nyresygdom i slutstadiet. Blandt patienter allokeret til empagliflozin var den gennemsnitlige ændring i estimeret GFR (eGFR) fra baseline til opfølgning efter 3 år 4,7 ml pr. minut pr. 1,73 m2 bedre end hos patienter allokeret til placebo. Imidlertid oplevede patienterne i aktiv behandling umiddelbart efter påbegyndelse af lægemidlet en tilsyneladende reduktion i eGFR. Kurverne krydsede først efter det første behandlingsår, hvorefter en forskel mellem grupperne viste sig til fordel for empagliflozin. Hændelseskurverne divergerede helt frem til slutningen af ​​forsøget, og der var en yderligere stigning i forskellen i eGFR mellem den aktive lægemiddelarm og placeboarmen efter ophør af behandlingen, hvilket tyder på, at mens empagliflozin faktisk er genbeskyttende hos patienter med type 2-diabetes, er der en under-behandlingsundertrykkelse af eGFR-analog til den effekt, der frembringes af angiotensin-konverterende enzymhæmmere/angiotensin II-receptorantagonister.

DECLARE-TIMI 58-studiet viste, at SGLT-2-hæmmeren dapagliflozin reducerede frekvensen af ​​kardiovaskulær død eller hospitalsindlæggelse for hjertesvigt på en måde, der stemmer overens med resultaterne observeret i EMPA-REG-studiet. Dapagliflozin var også forbundet med en stor reduktion i hastigheden af ​​progression til slutstadiet af nyresvigt. I overensstemmelse med dataene om empagliflozin, 6 måneder efter randomisering, var det gennemsnitlige fald i den estimerede GFR større i dapagliflozingruppen end i placebogruppen. Den gennemsnitlige ændring udlignede sig dog med 2 år, og efter 3 og 4 år var det gennemsnitlige fald i eGFR mindre med dapagliflozin end med placebo. Den absolutte forskel i eGFR var mindre end den, der blev observeret i EMPA-REG OUTCOMES forsøget; inklusionskriterierne i DECLARE-TIMI 58-studiet sikrede dog, at de fleste af deltagerne havde normal nyrefunktion i begyndelsen af ​​behandlingsperioden. I CREDENCE-studiet havde canagliflozin en lignende effekt på den glomerulære filtrationshastighed, hvor kurverne krydsede efter ca. et år. Effekten på proteinuri var på den anden side betydelig, forekom kort efter behandlingsstart og var vedvarende i hele undersøgelsesperioden. I det randomiserede, dobbeltblindede DELIGHT-studie reducerede dapagliflozin urinalbumin-til-kreatinin-forholdet hos type 2-diabetikere med 21,0 % (95 % konfidensinterval -34,1 til -5,2; p=0,01) efter 24 ugers behandling. Virkningen var næsten øjeblikkelig og holdt sig fra 4-24 uger.

Adskillige fakta tyder på, at SGLT-2-hæmmernes kardiobeskyttende og genbeskyttende virkning til en vis grad er uafhængig af deres glukosesænkende effekt. For det første var reduktionerne i niveauerne af HbA1c i EMPA-REG OUTCOMES og DECLARE TIMI 58 forsøgene beskedne sammenlignet med de udtalte effekter på kardiovaskulære og renale resultater. For det andet synes effekten på nyreresultater at være uafhængig af effekten på HbA1c. For det tredje viste DAPA-HF-studiet med patienter med og uden diabetes for nylig, at effekten på kardiovaskulære udfald var lige så stor hos ikke-diabetikere som hos patienter med diabetes. Endelig, i DAPA-CKD forsøget, 4304 patienter med en baseline eGFR mellem 25 og 75 ml/min/1,73m2 med eller uden diabetes blev randomiseret til behandling med dapagliflozin 10 mg eller placebo én gang dagligt. Det primære endepunkt var et vedvarende fald i eGFR ≥ 50 %, nyresygdom i slutstadiet eller nyre- eller kardiovaskulær død. Der var en væsentlig reduktion i risikoen for at nå det primære endepunkt i dapagliflozin-armen (hazard ratio 0,61, p < 0,001), uanset om patienterne havde diabetes eller ej.

En af de vigtigste virkningsmekanismer for SGLT-2-hæmmere er at reducere proksimal tubulær natrium- og chloridreabsorption i nyrerne, hvilket fører til en nulstilling af den tubuloglomerulære feedback. Dette inducerer plasmavolumenkontraktion uden aktivering af det sympatiske nervesystem, reducerer skadelig glomerulær hyperfiltrering, hvilket fører til bedre langsigtet nyrekonservering og forbedrer de diuretiske og natriuretiske reaktioner på andre diuretiske midler. Hvordan dette udmønter sig i en gavnlig effekt på det kardiovaskulære system er på nuværende tidspunkt uklart. Hjertetransplanterede har mange fællestræk med hjertesvigtpopulationen med metaboliske forstyrrelser, tilbøjelighed til koronar sygdom (allograft vaskulopati) og progressiv nefropati. Baseret på disse præmisser er DAPARHT-studiet designet til at vurdere hypotesen om, at behandling med dapagliflozin i et år forbedrer det fald i nyrefunktionen, som ofte forekommer hos hjertetransplanterede.