DAPAgliflozin per la protezione renale nei destinatari di trapianto di cuore (DAPARHT)

Il trapianto di cuore è il trattamento di scelta per pazienti selezionati con insufficienza cardiaca allo stadio terminale. In tutto il mondo, vengono eseguite circa 5000 procedure all'anno. Mentre il primo trapianto di cuore riuscito ha portato a un prolungamento della vita del ricevente di soli 18 giorni, la sopravvivenza mediana dopo il trapianto è ora di oltre 11 anni. Importanti progressi chirurgici, così come una terapia medica ottimale, sono responsabili di questo miglioramento, ma ridurre ulteriormente la morbilità e la mortalità è una sfida significativa. Oltre il primo anno, i risultati non sono migliorati negli ultimi decenni. Una ragione importante di ciò è il notevole carico di effetti collaterali a lungo termine indotti dalla terapia immunosoppressiva. L'insufficienza renale cronica si verifica in circa l'11 % dei riceventi di trapianto di cuore durante i primi cinque anni dopo il trapianto ed è associata a un forte aumento della mortalità. Una delle principali cause di danno renale è la nefrotossicità correlata a un inibitore della calcineurina (CNI). Gli inibitori della calcineurina hanno rivoluzionato la medicina dei trapianti quando sono stati introdotti all'inizio degli anni '80 e rimangono il cardine della terapia immunosoppressiva dopo un trapianto di cuore. Tuttavia, la terapia contribuisce in modo importante alla nefropatia post-trapianto. Inoltre, i CNI sembrano contribuire a disturbi metabolici tra cui diabete mellito, ipertensione e stress ossidativo dopo un trapianto di cuore.

Il deterioramento della funzione renale dopo un trapianto di cuore sembra essere lineare. In un materiale svedese, il calo medio annuo della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stato di 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. Nello studio NOCTET, che comprendeva 282 pazienti scandinavi trapiantati di cuore e polmone che sono stati randomizzati al trattamento con CNI o CNI a basso dosaggio ed everolimus 1-10 anni dopo l'intervento chirurgico, la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) misurata è diminuita di 7,2 ml/min/ 1,73 m2 durante un follow-up medio di 5,6 anni (es. 1,3 ml/min/1,73 m2 all'anno) indipendentemente dal tempo trascorso dal trapianto e dalla velocità di filtrazione glomerulare basale.

La proteinuria è un importante determinante della conseguente insufficienza renale. Circa il 25% dei pazienti elencati per il trapianto di cuore presenta almeno tracce di proteinuria. Dei destinatari di trapianto di cuore di mantenimento degli investigatori, il 18% presenta proteinuria manifesta definita come rapporto proteine ​​urinarie/creatinina ≥ 30 mg/g. Il rapporto mediano è di 49,5 mg/g (intervallo interquartile 37-84), coerente con una perdita giornaliera di circa 500 mg di proteine ​​nelle urine.

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2i) inibiscono la ricaptazione del glucosio nei tubuli prossimali dei nefroni. In tal modo provocano la perdita di glucosio nelle urine e inducono la diuresi osmotica. SGLT2i è stato ora studiato in numerosi ampi studi sugli esiti cardiovascolari controllati con placebo in pazienti con diabete di tipo 2. Questi studi sono stati eseguiti per soddisfare i requisiti normativi, in particolare per escludere l'eccesso di rischio di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus e per testarne l'efficacia. Nonostante una modesta riduzione dell'emoglobina glicata (HbA1c), tutti gli studi finora condotti hanno dimostrato che SGLT2i riduce notevolmente il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e previene la progressione della malattia renale.

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, il trattamento con l'inibitore del SGLT-2 empagliflozin ha determinato una riduzione della mortalità cardiovascolare del 38%. Inoltre, empagliflozin ha ridotto significativamente i ricoveri per insufficienza cardiaca e l'incidenza di malattia renale allo stadio terminale. Tra i pazienti assegnati a empagliflozin, la variazione media della GFR stimata (eGFR) dal basale al follow-up dopo 3 anni è stata di 4,7 ml al minuto per 1,73 m2 migliore rispetto ai pazienti assegnati al placebo. Tuttavia, subito dopo l'inizio del farmaco, i pazienti in trattamento attivo hanno sperimentato un'apparente riduzione dell'eGFR. Le curve non si sono incrociate fino a dopo il primo anno di trattamento, quando dopo si è manifestata una differenza tra i gruppi a favore di empagliflozin. Le curve degli eventi sono divergenti fino alla fine dello studio e si è verificato un ulteriore aumento della differenza nell'eGFR tra il braccio del farmaco attivo e il braccio del placebo dopo l'interruzione del trattamento, suggerendo che mentre empagliflozin è effettivamente renoprotettivo nei pazienti con tipo 2, vi è una soppressione durante il trattamento dell'analogo dell'eGFR per l'effetto prodotto dagli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina/antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio DECLARE-TIMI 58 ha mostrato che l'inibitore SGLT-2 dapagliflozin ha ridotto il tasso di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in modo coerente con i risultati osservati nello studio EMPA-REG. Dapagliflozin è stato anche associato a una grande riduzione del tasso di progressione verso l'insufficienza renale allo stadio terminale. In coerenza con i dati su empagliflozin, 6 mesi dopo la randomizzazione, la diminuzione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata è stata maggiore nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, la variazione media è stata pari a 2 anni e a 3 e 4 anni la riduzione media dell'eGFR è stata inferiore con dapagliflozin rispetto al placebo. La differenza assoluta di eGFR era inferiore a quella osservata nello studio EMPA-REG OUTCOMES; tuttavia, i criteri di inclusione nello studio DECLARE-TIMI 58 hanno assicurato che la maggior parte dei partecipanti avesse una funzione renale normale all'inizio del periodo di trattamento. Nello studio CREDENCE, canagliflozin ha avuto un effetto simile sulla velocità di filtrazione glomerulare con le curve che si incrociavano a circa un anno. L'effetto sulla proteinuria, invece, è stato notevole, si è manifestato subito dopo l'inizio del trattamento e si è mantenuto per tutto il periodo dello studio. Nello studio DELIGHT, randomizzato, in doppio cieco, dapagliflozin ha ridotto il rapporto albumina-creatinina urinaria nei diabetici di tipo 2 del 21,0% (intervallo di confidenza al 95% da -34,1 a -5,2; p=0,01) dopo 24 settimane di trattamento. L'effetto è stato quasi immediato ed è stato mantenuto per 4-24 settimane.

Diversi fatti suggeriscono che gli effetti cardioprotettivi e renoprotettivi degli inibitori SGLT-2 sono in una certa misura indipendenti dal loro effetto ipoglicemizzante. In primo luogo, le riduzioni dei livelli di HbA1c negli studi EMPA-REG OUTCOMES e DECLARE TIMI 58 sono state modeste rispetto agli effetti pronunciati sugli esiti cardiovascolari e renali. In secondo luogo, l'effetto sugli esiti renali sembra essere indipendente dall'effetto sull'HbA1c. In terzo luogo, lo studio DAPA-HF in pazienti con e senza diabete ha recentemente dimostrato che l'effetto sugli esiti cardiovascolari era tanto grande nei non diabetici quanto nei pazienti con diabete. Infine, nello studio DAPA-CKD, 4304 pazienti con eGFR al basale compreso tra 25 e 75 ml/min/1,73 m2 con o senza diabete sono stati randomizzati al trattamento con dapagliflozin 10 mg o placebo una volta al giorno. L'endpoint primario era un calo prolungato di eGFR ≥ 50%, malattia renale allo stadio terminale o morte renale o cardiovascolare. C'è stata una sostanziale riduzione del rischio di raggiungere l'endpoint primario nel braccio con dapagliflozin (rapporto di rischio 0,61, p < 0,001) indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero diabetici o meno.

Uno dei principali meccanismi d'azione degli inibitori SGLT-2 è quello di ridurre il riassorbimento tubulare prossimale di sodio e cloruro nei reni, portando a un ripristino del feedback tubuloglomerulare. Ciò induce la contrazione del volume plasmatico senza attivazione del sistema nervoso simpatico, diminuisce l'iperfiltrazione glomerulare dannosa portando a una migliore conservazione renale a lungo termine e migliora le risposte diuretiche e natriuretiche ad altri agenti diuretici. Come questo si traduca in un effetto benefico sul sistema cardiovascolare non è al momento chiaro. I riceventi di trapianto di cuore hanno molte caratteristiche comuni con la popolazione con insufficienza cardiaca con disturbi metabolici, propensione alla malattia coronarica (vasculopatia da allotrapianto) e nefropatia progressiva. Sulla base di queste premesse, lo studio DAPARHT è progettato per valutare l'ipotesi che il trattamento con dapagliflozin per un anno migliori il declino della funzionalità renale che spesso si verifica nei riceventi di trapianto di cuore.