DAPAgliflozine voor nierbescherming bij ontvangers van harttransplantaties (DAPARHT)

Harttransplantatie is de voorkeursbehandeling voor geselecteerde patiënten met eindstadium hartfalen. Wereldwijd worden jaarlijks ongeveer 5000 ingrepen uitgevoerd. Waar de eerste succesvolle harttransplantatie leidde tot slechts 18 dagen verlenging van het leven van de ontvanger, is de mediane overleving na transplantatie nu meer dan 11 jaar. Belangrijke chirurgische vorderingen, evenals optimale medische therapie, zijn verantwoordelijk voor deze verbetering, maar het verder terugdringen van morbiditeit en mortaliteit is een grote uitdaging. Na het eerste jaar zijn de resultaten de afgelopen decennia niet verbeterd. Een belangrijke reden hiervoor is de aanzienlijke last van langdurige bijwerkingen veroorzaakt door immunosuppressieve therapie. Chronisch nierfalen komt voor bij ongeveer 11% van de ontvangers van een harttransplantatie gedurende de eerste vijf jaar na de transplantatie en gaat gepaard met een grote toename van de mortaliteit. Een belangrijke oorzaak van nierbeschadiging is een calcineurineremmer (CNI)-gerelateerde nefrotoxiciteit. Calcineurineremmers brachten een revolutie teweeg in de transplantatiegeneeskunde toen ze begin jaren tachtig werden geïntroduceerd en blijven de steunpilaar van immunosuppressieve therapie na een harttransplantatie. De therapie levert echter een belangrijke bijdrage aan nefropathie na transplantatie. Bovendien lijken CNI's bij te dragen aan metabole stoornissen, waaronder diabetes mellitus, hypertensie en oxidatieve stress na een harttransplantatie.

De verslechtering van de nierfunctie na een harttransplantatie lijkt lineair te zijn. In een Zweeds materiaal was de gemiddelde jaarlijkse daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. In de NOCTET-studie, waaraan 282 Scandinavische hart- en longtransplantatiepatiënten deelnamen die 1-10 jaar na de operatie werden gerandomiseerd naar behandeling met een CNI of een lage dosis CNI en everolimus, daalde de gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) met 7,2 ml/min/ 1.73m2 gedurende een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar (d.w.z. 1,3ml/min/1,73m2 per jaar) onafhankelijk van de tijd sinds de transplantatie en baseline GFR.

Proteïnurie is een belangrijke determinant van daaruit voortvloeiend nierfalen. Ongeveer 25% van de patiënten die voor een harttransplantatie worden aangemeld, heeft ten minste sporen van proteïnurie. Van de onderhoudsharttransplantatiepatiënten van de onderzoekers had 18% manifeste proteïnurie, gedefinieerd als urine eiwit/creatinine ratio ≥ 30 mg/g. De mediane ratio is 49,5 mg/g (interkwartielbereik 37-84), consistent met een dagelijks verlies van ongeveer 500 mg eiwit in de urine.

Natrium-glucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2i) remmen de heropname van glucose in de proximale tubuli van de nefronen. Ze veroorzaken daardoor verlies van glucose in de urine en veroorzaken osmotische diurese. SGLT2i is nu onderzocht in verschillende grote placebogecontroleerde onderzoeken naar cardiovasculaire resultaten bij patiënten met type 2-diabetes. Deze onderzoeken werden uitgevoerd om te voldoen aan wettelijke vereisten, met name om het extra risico op cardiovasculair overlijden, hartinfarct of beroerte uit te sluiten en om de werkzaamheid te testen. Ondanks een bescheiden verlaging van geglyceerd hemoglobine (HbA1c), hebben alle onderzoeken tot nu toe aangetoond dat SGLT2i het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen sterk vermindert en de progressie van nieraandoeningen voorkomt.

In de EMPA-REG OUTCOME-studie resulteerde behandeling met de SGLT-2-remmer empagliflozine in een vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit met 38%. Bovendien verminderde empagliflozine het aantal opnames voor hartfalen en de incidentie van nierziekte in het eindstadium aanzienlijk. Bij patiënten toegewezen aan empagliflozine was de gemiddelde verandering in geschatte GFR (eGFR) vanaf baseline tot follow-up na 3 jaar 4,7 ml per minuut per 1,73 m2 beter dan bij patiënten toegewezen aan placebo. Onmiddellijk na het starten van het medicijn ervoeren de patiënten met actieve behandeling echter een duidelijke vermindering van de eGFR. De curves kruisten elkaar pas na het eerste jaar van de behandeling, waarna een verschil tussen de groepen zichtbaar werd in het voordeel van empagliflozine. De gebeurteniscurven liepen uiteen tot aan het einde van de studie, en er was een extra toename in het verschil in de eGFR tussen de arm met actieve geneesmiddelen en de placebo-arm na het stoppen van de behandeling, wat suggereert dat hoewel empagliflozine inderdaad renoprotectief is bij patiënten met type 2-diabetes, is er tijdens de behandeling een onderdrukking van eGFR-analoog aan het effect dat wordt geproduceerd door angiotensine-converterende enzymremmers/angiotensine-II-receptorantagonisten.

Het DECLARE-TIMI 58-onderzoek toonde aan dat de SGLT-2-remmer dapagliflozine het aantal cardiovasculaire sterfte of ziekenhuisopname wegens hartfalen verlaagde op een manier die consistent was met de bevindingen waargenomen in het EMPA-REG-onderzoek. Dapagliflozine werd ook in verband gebracht met een sterke vermindering van de snelheid van progressie tot nierfalen in het eindstadium. In overeenstemming met de gegevens over empagliflozine, 6 maanden na randomisatie, was de gemiddelde afname van de geschatte GFR groter in de dapagliflozinegroep dan in de placebogroep. De gemiddelde verandering werd echter gelijk gemaakt met 2 jaar, en na 3 en 4 jaar was de gemiddelde afname in eGFR minder met dapagliflozine dan met placebo. Het absolute verschil in eGFR was kleiner dan dat werd waargenomen in de EMPA-REG OUTCOMES-studie; de opnamecriteria in de DECLARE-TIMI 58-studie zorgden er echter voor dat de meeste deelnemers aan het begin van de behandelingsperiode een normale nierfunctie hadden. In de CREDENCE-studie had canagliflozine een vergelijkbaar effect op de glomerulaire filtratiesnelheid, waarbij de curven elkaar na ongeveer een jaar kruisten. Het effect op proteïnurie daarentegen was substantieel, trad kort na het begin van de behandeling op en hield gedurende de gehele onderzoeksperiode aan. In de gerandomiseerde, dubbelblinde DELIGHT-studie verlaagde dapagliflozine de albumine/creatinine-ratio in urine bij diabetes type 2 met 21,0% (95% betrouwbaarheidsinterval -34,1 tot -5,2; p=0,01) na 24 weken behandeling. Het effect was vrijwel onmiddellijk en hield aan van 4-24 weken.

Verschillende feiten suggereren dat de cardioprotectieve en renoprotectieve effecten van SGLT-2-remmers tot op zekere hoogte onafhankelijk zijn van hun glucoseverlagende effect. Ten eerste waren de verlagingen van de niveaus van HbA1c in de onderzoeken EMPA-REG OUTCOMES en DECLARE TIMI 58 bescheiden in vergelijking met de uitgesproken effecten op cardiovasculaire en renale uitkomsten. Ten tweede lijkt het effect op nieruitkomsten onafhankelijk te zijn van het effect op HbA1c. Ten derde heeft de DAPA-HF-studie bij patiënten met en zonder diabetes onlangs aangetoond dat het effect op cardiovasculaire uitkomsten even groot was bij niet-diabetici als bij patiënten met diabetes. Tot slot, in de DAPA-CKD studie, 4304 patiënten met een baseline eGFR tussen 25 en 75 ml/min/1.73m2 met of zonder diabetes werden gerandomiseerd naar behandeling met dapagliflozine 10 mg of placebo eenmaal daags. Het primaire eindpunt was een aanhoudende daling van de eGFR ≥ 50 %, nierziekte in het eindstadium of nier- of cardiovasculaire dood. Er was een substantiële vermindering van het risico op het bereiken van het primaire eindpunt in de dapagliflozine-arm (hazard ratio 0,61, p < 0,001), ongeacht of de patiënten diabetes hadden of niet.

Een van de belangrijkste werkingsmechanismen van de SGLT-2-remmers is het verminderen van de proximale tubulaire reabsorptie van natrium en chloride in de nieren, wat leidt tot een reset van de tubuloglomerulaire feedback. Dit induceert contractie van het plasmavolume zonder activatie van het sympathische zenuwstelsel, vermindert schadelijke glomerulaire hyperfiltratie, wat leidt tot een beter behoud van de nieren op de lange termijn, en verbetert de diuretische en natriuretische reacties op andere diuretica. Hoe dit zich vertaalt in een gunstig effect op het cardiovasculaire systeem is op dit moment onduidelijk. Ontvangers van harttransplantaties hebben veel gemeenschappelijke kenmerken met de populatie hartfalen met metabole stoornissen, een neiging tot coronaire aandoeningen (allograft vasculopathie) en progressieve nefropathie. Op basis van deze premissen is de DAPARHT-studie opgezet om de hypothese te beoordelen dat behandeling met dapagliflozine gedurende een jaar de achteruitgang van de nierfunctie verbetert die vaak voorkomt bij ontvangers van een harttransplantatie.