DAPAgliflozyna w ochronie nerek u pacjentów po przeszczepie serca (DAPARHT)

Przeszczep serca jest leczeniem z wyboru u wybranych pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca. Na całym świecie rocznie wykonuje się około 5000 zabiegów. Podczas gdy pierwszy udany przeszczep serca doprowadził do przedłużenia życia biorcy zaledwie o 18 dni, mediana przeżycia po przeszczepie wynosi obecnie ponad 11 lat. Za tę poprawę odpowiadają ważne postępy w chirurgii, a także optymalna terapia medyczna, ale dalsze zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności jest poważnym wyzwaniem. Poza pierwszym rokiem wyniki nie poprawiły się w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Ważnym tego powodem jest znaczne obciążenie długotrwałymi skutkami ubocznymi terapii immunosupresyjnej. Przewlekła niewydolność nerek występuje u około 11% biorców przeszczepu serca w ciągu pierwszych pięciu lat po przeszczepie i wiąże się z dużym wzrostem śmiertelności. Główną przyczyną uszkodzenia nerek jest nefrotoksyczność związana z inhibitorem kalcyneuryny (CNI). Inhibitory kalcyneuryny, wprowadzone na początku lat 80., zrewolucjonizowały medycynę transplantologiczną i pozostają podstawą terapii immunosupresyjnej po przeszczepie serca. Jednak terapia jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do nefropatii po przeszczepie. Co więcej, CNI wydają się przyczyniać do zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy, nadciśnienia i stresu oksydacyjnego po przeszczepie serca.

Pogorszenie funkcji nerek po przeszczepie serca wydaje się mieć charakter liniowy. W szwedzkim materiale średni roczny spadek szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wyniósł 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. W badaniu NOCTET, w którym wzięło udział 282 skandynawskich biorców przeszczepów serca i płuc, których losowo przydzielono do leczenia CNI lub CNI w małej dawce i ewerolimusu 1-10 lat po operacji, zmierzony współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) spadł o 7,2 ml/min/ 1,73m2 podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 5,6 roku (tj. 1,3 ml/min/1,73 m2 rocznie) niezależnie od czasu, jaki upłynął od przeszczepienia i wyjściowego GFR.

Białkomocz jest ważnym wyznacznikiem późniejszej niewydolności nerek. Około 25% pacjentów kwalifikowanych do przeszczepu serca ma co najmniej śladowy białkomocz. U 18% biorców przeszczepu serca prowadzących leczenie zachowawcze stwierdzono białkomocz, zdefiniowany jako stosunek białka do kreatyniny w moczu ≥ 30 mg/g. Mediana stosunku wynosi 49,5 mg/g (zakres międzykwartylowy 37-84), co odpowiada dziennej utracie około 500 mg białka w moczu.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2i) hamują wychwyt zwrotny glukozy w kanalikach proksymalnych nefronów. W ten sposób powodują utratę glukozy w moczu i indukują diurezę osmotyczną. SGLT2i badano obecnie w kilku dużych, kontrolowanych placebo próbach sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania te przeprowadzono w celu spełnienia wymagań regulacyjnych, w szczególności w celu wykluczenia nadmiernego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru oraz w celu przetestowania skuteczności. Pomimo niewielkiego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c), wszystkie dotychczasowe badania wykazały, że SGLT2i zdecydowanie zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zapobiega postępowi choroby nerek.

W badaniu EMPA-REG OUTCOME leczenie inhibitorem SGLT-2, empagliflozyną, spowodowało zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 38%. Ponadto empagliflozyna znacznie zmniejszyła liczbę przyjęć z powodu niewydolności serca i częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek. Wśród pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej empagliflozynę średnia zmiana szacowanego GFR (eGFR) od wartości początkowej do okresu obserwacji po 3 latach wyniosła 4,7 ml na minutę na 1,73 m2 lepiej niż u pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Jednak bezpośrednio po rozpoczęciu podawania leku u pacjentów leczonych aktywnie doszło do widocznej redukcji eGFR. Krzywe przecięły się dopiero po pierwszym roku leczenia, kiedy to różnica między grupami była widoczna na korzyść empagliflozyny. Krzywe zdarzeń różniły się aż do końca badania, a po przerwaniu leczenia wystąpił dodatkowy wzrost różnicy w eGFR między grupą przyjmującą lek aktywny a grupą otrzymującą placebo, co sugeruje, że chociaż empagliflozyna rzeczywiście działa ochronnie na nerki u pacjentów z typem 2, w trakcie leczenia występuje supresja analogu eGFR w stosunku do efektu wywoływanego przez inhibitory konwertazy angiotensyny/antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie DECLARE-TIMI 58 wykazało, że inhibitor SGLT-2, dapagliflozyna, zmniejsza częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca w sposób zgodny z wynikami obserwowanymi w badaniu EMPA-REG. Dapagliflozyna była również związana z dużym zmniejszeniem szybkości progresji do schyłkowej niewydolności nerek. Zgodnie z danymi dotyczącymi empagliflozyny, po 6 miesiącach od randomizacji średni spadek szacowanego GFR był większy w grupie dapagliflozyny niż w grupie placebo. Jednak średnia zmiana wyrównała się o 2 lata, a po 3 i 4 latach średni spadek eGFR był mniejszy w przypadku dapagliflozyny niż w przypadku placebo. Bezwzględna różnica eGFR była mniejsza niż obserwowana w badaniu EMPA-REG OUTCOMES; jednak kryteria włączenia do badania DECLARE-TIMI 58 zapewniały, że większość uczestników miała prawidłową czynność nerek na początku okresu leczenia. W badaniu CREDENCE kanagliflozyna miała podobny wpływ na szybkość przesączania kłębuszkowego, przy czym krzywe przecinały się po około roku. Z drugiej strony wpływ na białkomocz był znaczny, występował wkrótce po rozpoczęciu leczenia i utrzymywał się przez cały okres badania. W randomizowanym badaniu DELIGHT z podwójnie ślepą próbą dapagliflozyna zmniejszała stosunek albuminy do kreatyniny w moczu u chorych na cukrzycę typu 2 o 21,0% (przedział ufności 95% -34,1 do -5,2; p=0,01) po 24 tygodniach leczenia. Efekt był niemal natychmiastowy i utrzymywał się od 4 do 24 tygodni.

Kilka faktów sugeruje, że kardioprotekcyjne i renoprotekcyjne działanie inhibitorów SGLT-2 jest do pewnego stopnia niezależne od ich działania obniżającego poziom glukozy. Po pierwsze, zmniejszenie poziomu HbA1c w badaniach EMPA-REG OUTCOMES i DECLARE TIMI 58 było niewielkie w porównaniu z wyraźnym wpływem na wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe. Po drugie, wpływ na wyniki nerek wydaje się być niezależny od wpływu na HbA1c. Po trzecie, badanie DAPA-HF u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy wykazało ostatnio, że wpływ na wyniki sercowo-naczyniowe był równie duży u osób bez cukrzycy, jak u pacjentów z cukrzycą. Wreszcie w badaniu DAPA-CKD 4304 pacjentów z wyjściowym eGFR między 25 a 75 ml/min/1,73 m2 z cukrzycą lub bez cukrzycy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg lub placebo raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był utrzymujący się spadek eGFR ≥ 50%, schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z powodu chorób nerek lub układu sercowo-naczyniowego. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w ramieniu dapagliflozyny (współczynnik ryzyka 0,61, p < 0,001) niezależnie od tego, czy pacjenci chorowali na cukrzycę, czy nie.

Jednym z głównych mechanizmów działania inhibitorów SGLT-2 jest zmniejszenie reabsorpcji sodu i chlorków w kanalikach proksymalnych w nerkach, co prowadzi do zresetowania sprzężenia zwrotnego kanalików kłębuszkowych. Powoduje to skurcz objętości osocza bez aktywacji współczulnego układu nerwowego, zmniejsza szkodliwą hiperfiltrację kłębuszków nerkowych, prowadząc do lepszego długoterminowego zachowania nerek oraz poprawia reakcje moczopędne i natriuretyczne na inne środki moczopędne. Jak to przekłada się na korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, jest obecnie niejasne. Biorcy serca mają wiele wspólnych cech z populacją z niewydolnością serca z zaburzeniami metabolicznymi, skłonnością do choroby wieńcowej (waskulopatia alloprzeszczepu) i postępującą nefropatią. Opierając się na tych przesłankach, badanie DAPARHT ma na celu ocenę hipotezy, że leczenie dapagliflozyną przez jeden rok łagodzi pogorszenie czynności nerek, które często występuje u biorców przeszczepu serca.