DAPAgliflozin for nyrebeskyttelse hos hjertetransplantasjonsmottakere (DAPARHT)

Hjertetransplantasjon er den foretrukne behandlingen for utvalgte pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet. På verdensbasis utføres cirka 5000 prosedyrer årlig. Mens den første vellykkede hjertetransplantasjonen førte til bare 18 dagers forlengelse av mottakerens liv, er median overlevelse etter transplantasjon nå mer enn 11 år. Viktige kirurgiske fremskritt, samt optimal medisinsk terapi, er ansvarlig for denne forbedringen, men å redusere sykelighet og dødelighet ytterligere er en betydelig utfordring. Utover det første året har ikke resultatene blitt bedre de siste tiårene. En viktig årsak til dette er den betydelige belastningen av langsiktige bivirkninger indusert av immunsuppressiv terapi. Kronisk nyresvikt forekommer hos ca. 11 % av hjertetransplanterte i løpet av de første fem årene etter transplantasjon og er assosiert med en stor økning i dødelighet. En hovedårsak til nyreskade er en kalsineurinhemmer (CNI)-relatert nefrotoksisitet. Calcineurin-hemmere revolusjonerte transplantasjonsmedisin da de ble introdusert på begynnelsen av 1980-tallet og er fortsatt bærebjelken i immunsuppressiv terapi etter en hjertetransplantasjon. Imidlertid er terapien en viktig bidragsyter til post-transplantasjon nefropati. Videre ser det ut til at CNIs bidrar til metabolske forstyrrelser, inkludert diabetes mellitus, hypertensjon og oksidativt stress etter en hjertetransplantasjon.

Forverringen av nyrefunksjonen etter en hjertetransplantasjon ser ut til å være lineær. I et svensk materiale var gjennomsnittlig årlig nedgang i den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. I NOCTET-studien, som omfattet 282 skandinaviske hjerte- og lungetransplanterte som ble randomisert til behandling med CNI eller lavdose CNI og everolimus 1-10 år etter operasjonen, falt den målte glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) 7,2 ml/min/ 1,73m2 i løpet av en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år (dvs. 1,3 ml/min/1,73m2 per år) uavhengig av tiden siden transplantasjon og baseline GFR.

Proteinuri er en viktig determinant for påfølgende nyresvikt. Omtrent 25 % av pasientene som er oppført for hjertetransplantasjon har minst sporproteinuri. Av etterforskernes vedlikeholdshjertetransplanterte pasienter har 18 % manifest proteinuri definert som urinprotein/kreatinin-forhold ≥ 30 mg/g. Median ratio er 49,5 mg/g (interkvartilt område 37-84), i samsvar med et daglig tap på ca. 500 mg protein i urinen.

Natrium-glukose cotransporter-2-hemmere (SGLT2i) hemmer glukosereopptak i de proksimale tubuli av nefronene. De forårsaker dermed tap av glukose i urinen og induserer osmotisk diurese. SGLT2i har nå blitt studert i flere store placebokontrollerte kardiovaskulære utfallsstudier hos pasienter med type 2 diabetes. Disse forsøkene ble utført for å tilfredsstille regulatoriske krav, spesielt for å utelukke overrisikoen for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag, og for å teste for effekt. Til tross for en beskjeden reduksjon i glykert hemoglobin (HbA1c), har alle forsøkene så langt vist at SGLT2i kraftig reduserer risikoen for sykehusinnleggelse for hjertesvikt og forhindrer utvikling av nyresykdom.

I EMPA-REG OUTCOME-studien resulterte behandling med SGLT-2-hemmeren empagliflozin i en reduksjon av kardiovaskulær dødelighet på 38 %. I tillegg reduserte empagliflozin innleggelser for hjertesvikt og forekomsten av nyresykdom i sluttstadiet. Blant pasienter allokert til empagliflozin, var gjennomsnittlig endring i estimert GFR (eGFR) fra baseline til oppfølging etter 3 år 4,7 ml per minutt per 1,73 m2 bedre enn hos pasienter allokert til placebo. Imidlertid, umiddelbart etter oppstart av stoffet, opplevde pasientene på aktiv behandling en tilsynelatende reduksjon i eGFR. Kurvene krysset seg ikke før etter det første behandlingsåret, hvor etter en forskjell mellom grupper var manifestert til fordel for empagliflozin. Hendelseskurvene divergerte helt frem til slutten av studien, og det var en ytterligere økning i forskjellen i eGFR mellom den aktive legemiddelarmen og placeboarmen etter avsluttet behandling, noe som tyder på at mens empagliflozin faktisk er renobeskyttende hos pasienter med type 2 diabetes, er det en under-behandlingsundertrykkelse av eGFR-analog til effekten produsert av angiotensin-konverterende enzymhemmere/angiotensin II-reseptorantagonister.

DECLARE-TIMI 58-studien viste at SGLT-2-hemmeren dapagliflozin reduserte frekvensen av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt på en måte i samsvar med funnene observert i EMPA-REG-studien. Dapagliflozin var også assosiert med en stor reduksjon i progresjonshastigheten til nyresvikt i sluttstadiet. I samsvar med dataene om empagliflozin, 6 måneder etter randomisering, var gjennomsnittlig reduksjon i estimert GFR større i dapagliflozin-gruppen enn i placebogruppen. Den gjennomsnittlige endringen utlignet seg imidlertid med 2 år, og ved 3 og 4 år var gjennomsnittlig reduksjon i eGFR mindre med dapagliflozin enn med placebo. Den absolutte forskjellen i eGFR var mindre enn det som ble observert i EMPA-REG OUTCOMES studien; inklusjonskriteriene i DECLARE-TIMI 58-studien sørget imidlertid for at de fleste av deltakerne hadde normal nyrefunksjon ved starten av behandlingsperioden. I CREDENCE-studien hadde kanagliflozin en lignende effekt på den glomerulære filtrasjonshastigheten med kurvene krysset etter omtrent ett år. Effekten på proteinuri var på den annen side betydelig, oppstod like etter behandlingsstart, og var opprettholdt i hele studieperioden. I den randomiserte, dobbeltblinde DELIGHT-studien reduserte dapagliflozin urinalbumin-til-kreatinin-forholdet hos type 2-diabetikere med 21,0 % (95 % konfidensintervall -34,1 til -5,2; p=0,01) etter 24 ukers behandling. Effekten var nesten umiddelbar og varte fra 4-24 uker.

Flere fakta tyder på at de kardiobeskyttende og renobeskyttende effektene av SGLT-2-hemmere til en viss grad er uavhengige av deres glukosesenkende effekt. For det første var reduksjonene i nivåene av HbA1c i EMPA-REG OUTCOMES og DECLARE TIMI 58-studiene beskjedne sammenlignet med de uttalte effektene på kardiovaskulære og renale utfall. For det andre ser effekten på nyreutfall ut til å være uavhengig av effekten på HbA1c. For det tredje viste DAPA-HF-studien med pasienter med og uten diabetes nylig at effekten på kardiovaskulære utfall var like stor hos ikke-diabetikere som hos pasienter med diabetes. Til slutt, i DAPA-CKD studien, 4304 pasienter med en baseline eGFR mellom 25 og 75 ml/min/1,73m2 med eller uten diabetes ble randomisert til behandling med dapagliflozin 10 mg eller placebo én gang daglig. Det primære endepunktet var en vedvarende nedgang i eGFR ≥ 50 %, nyresykdom i sluttstadiet eller nyre- eller kardiovaskulær død. Det var en betydelig reduksjon i faren for å nå det primære endepunktet i dapagliflozin-armen (hazard ratio 0,61, p < 0,001) uavhengig av om pasientene hadde diabetes eller ikke.

En av de viktigste virkningsmekanismene til SGLT-2-hemmere er å redusere proksimal tubulær natrium- og kloridreabsorpsjon i nyrene, noe som fører til en tilbakestilling av den tubuloglomerulære tilbakemeldingen. Dette induserer plasmavolumkontraksjon uten aktivering av det sympatiske nervesystemet, reduserer skadelig glomerulær hyperfiltrering som fører til bedre langsiktig nyrekonservering, og forbedrer de vanndrivende og natriuretiske responsene på andre vanndrivende midler. Hvordan dette slår ut i en gunstig effekt på det kardiovaskulære systemet er foreløpig uklart. Hjertetransplanterte har mange fellestrekk med hjertesviktpopulasjonen med metabolske forstyrrelser, tilbøyelighet til koronarsykdom (allograft vaskulopati) og progressiv nefropati. Basert på disse premissene er DAPARHT-studien designet for å vurdere hypotesen om at behandling med dapagliflozin i ett år forbedrer nedgangen i nyrefunksjonen som ofte oppstår hos hjertetransplanterte.