DAPAgliflotsiini sydänsiirteen saajien munuaisten suojaamiseen (DAPARHT)

Sydämensiirto on valikoiduille potilaille, joilla on loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta. Maailmanlaajuisesti tehdään vuosittain noin 5000 toimenpidettä. Ensimmäinen onnistunut sydämensiirto pidensi vastaanottajan elämää vain 18 päivällä, kun taas eloonjäämisajan mediaani siirron jälkeen on nyt yli 11 vuotta. Tärkeät kirurgiset edistysaskeleet sekä optimaalinen lääketieteellinen hoito ovat vastuussa tästä paranemisesta, mutta sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentäminen edelleen on merkittävä haaste. Ensimmäisen vuoden jälkeen tulokset eivät ole parantuneet viime vuosikymmeninä. Tärkeä syy tähän on immunosuppressiivisen hoidon aiheuttamien pitkäaikaisten sivuvaikutusten huomattava taakka. Kroonista munuaisten vajaatoimintaa esiintyy noin 11 %:lla sydämensiirron saajista ensimmäisten viiden vuoden aikana siirrosta, ja siihen liittyy huomattava kuolleisuuden kasvu. Suurin syy munuaisvaurioihin on kalsineuriini-inhibiittoriin (CNI) liittyvä munuaistoksisuus. Kalsineuriinin estäjät mullistavat elinsiirtolääketieteen, kun ne otettiin käyttöön 1980-luvun alussa, ja ne ovat edelleen immunosuppressiivisen hoidon tukipilari sydämensiirron jälkeen. Hoito on kuitenkin tärkeä tekijä transplantaation jälkeisessä nefropatiassa. Lisäksi CNI:t näyttävät myötävaikuttavan aineenvaihduntahäiriöihin, kuten diabetes mellitukseen, verenpaineeseen ja oksidatiiviseen stressiin sydämensiirron jälkeen.

Munuaisten toiminnan heikkeneminen sydämensiirron jälkeen näyttää olevan lineaarista. Ruotsalaisessa materiaalissa arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) keskimääräinen vuotuinen pudotus oli 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. NOCTET-tutkimuksessa, johon osallistui 282 skandinaavista sydän- ja keuhkosiirron saajaa, jotka satunnaistettiin saamaan hoitoa CNI- tai pieniannoksisella CNI- ja everolimuusilla 1-10 vuotta leikkauksen jälkeen, mitattu glomerulussuodatusnopeus (GFR) laski 7,2 ml/min/ 1,73m2 keskimääräisen 5,6 vuoden seurannan aikana (ts. 1,3 ml/min/1,73 m2 vuodessa) riippumatta transplantaation jälkeisestä ajasta ja lähtötason GFR:stä.

Proteinuria on tärkeä tekijä seuraavaan munuaisten vajaatoimintaan. Noin 25 %:lla sydämensiirtopotilaista on ainakin vähäistä proteinuriaa. Tutkijoiden ylläpitosydänsiirron saajista 18 %:lla on ilmeinen proteinuria, joka määritellään virtsan proteiini/kreatiniinisuhteeksi ≥ 30 mg/g. Mediaanisuhde on 49,5 mg/g (neljännesten välinen vaihteluväli 37-84), mikä vastaa noin 500 mg:n päivittäistä proteiinin menetystä virtsassa.

Natriumglukoosin kotransportteri-2:n estäjät (SGLT2i) estävät glukoosin takaisinottoa nefronien proksimaalisissa tubuluksissa. Ne aiheuttavat siten glukoosin häviämistä virtsassa ja indusoivat osmoottista diureesia. SGLT2i:ta on nyt tutkittu useissa suurissa lumekontrolloiduissa kardiovaskulaarisia tuloksia koskevissa tutkimuksissa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Nämä kokeet suoritettiin säännösten vaatimusten täyttämiseksi, erityisesti ylimääräisen sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman, sydäninfarktin tai aivohalvauksen riskin sulkemiseksi pois ja tehokkuuden testaamiseksi. Glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) vaatimattomasta laskusta huolimatta kaikki tähän mennessä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että SGLT2i vähentää merkittävästi riskiä joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja ehkäisee munuaissairauden etenemistä.

EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa hoito SGLT-2-estäjällä empagliflotsiinilla vähensi kardiovaskulaarista kuolleisuutta 38 %. Lisäksi empagliflotsiini vähensi merkittävästi sydämen vajaatoiminnan vuoksi ottamista ja loppuvaiheen munuaissairauden ilmaantuvuutta. Empagliflotsiinihoitoa saaneiden potilaiden arvioitu GFR:n (eGFR) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta seurantaan kolmen vuoden jälkeen oli 4,7 ml/min/1,73 m2 parempi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Kuitenkin heti lääkkeen aloittamisen jälkeen aktiivisella hoidolla potilailla havaittiin ilmeistä eGFR:n laskua. Käyrät risteytyivät vasta ensimmäisen hoitovuoden jälkeen, jolloin ryhmien välinen ero oli ilmeinen empagliflotsiinin hyväksi. Tapahtumakäyrät erosivat aina tutkimuksen loppuun asti, ja eGFR:n ero aktiivisen lääkeryhmän ja lumelääkeryhmän välillä kasvoi edelleen hoidon lopettamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että vaikka empagliflotsiini todellakin on renoprotektiivinen potilailla, joilla on 2 diabeteksessa eGFR-analogin suppressio hoidon aikana johtuu angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien/angiotensiini II -reseptoriantagonistien tuottamasta vaikutuksesta.

DECLARE-TIMI 58 -tutkimus osoitti, että SGLT-2-estäjä dapagliflotsiini vähensi sydän- ja verisuoniperäisten kuolemantapausten määrää tai sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan vuoksi tavalla, joka on yhdenmukainen EMPA-REG-tutkimuksessa havaittujen havaintojen kanssa. Dapagliflotsiiniin liittyi myös huomattava hidastuminen loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan kehittymisen nopeudessa. Empagliflotsiinia koskevien tietojen mukaisesti 6 kuukautta satunnaistamisen jälkeen arvioitu GFR:n keskimääräinen lasku oli suurempi dapagliflotsiiniryhmässä kuin lumeryhmässä. Keskimääräinen muutos kuitenkin tasaantui kahdella vuodella, ja 3 ja 4 vuoden kohdalla eGFR:n keskimääräinen lasku oli pienempi dapagliflotsiinilla kuin lumelääkkeellä. Absoluuttinen ero eGFR:ssä oli pienempi kuin EMPA-REG OUTCOMES -tutkimuksessa havaittu; DECLARE-TIMI 58 -tutkimuksen mukaanottokriteerit kuitenkin varmistivat, että suurimmalla osalla osallistujista oli normaali munuaisten toiminta hoitojakson alussa. CREDENCE-tutkimuksessa kanagliflotsiinilla oli samanlainen vaikutus munuaiskerästen suodatusnopeuteen käyrien ylittyessä noin vuoden kohdalla. Vaikutus proteinuriaan sen sijaan oli huomattava, ilmeni pian hoidon aloittamisen jälkeen ja säilyi koko tutkimusjakson ajan. Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa DELIGHT-tutkimuksessa dapagliflotsiini alensi virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhdetta tyypin 2 diabeetikoilla 21,0 % (95 %:n luottamusväli -34,1 - -5,2; p = 0,01) 24 viikon hoidon jälkeen. Vaikutus oli lähes välitön ja kesti 4-24 viikkoa.

Useat tosiasiat viittaavat siihen, että SGLT-2-estäjien sydäntä suojaavat ja renoprotektiiviset vaikutukset ovat jossain määrin riippumattomia niiden glukoosia alentavasta vaikutuksesta. Ensinnäkin HbA1c-tasojen laskut EMPA-REG OUTCOMES- ja DECLARE TIMI 58 -tutkimuksissa olivat vaatimattomia verrattuna merkittäviin vaikutuksiin sydän- ja verisuonisairauksiin ja munuaisiin. Toiseksi vaikutus munuaistuloksiin näyttää olevan riippumaton vaikutuksesta HbA1c:hen. Kolmanneksi DAPA-HF-tutkimus potilailla, joilla on diabetes ja ilman diabetesta, osoitti äskettäin, että vaikutus sydän- ja verisuonituloksiin oli yhtä suuri ei-diabeetikoilla kuin diabeetikoilla. Lopuksi DAPA-CKD-tutkimuksessa 4 304 potilasta, joiden lähtötason eGFR oli välillä 25-75 ml/min/1,73 m2 diabetesta sairastavat tai ilman diabetesta satunnaistettiin saamaan 10 mg dapagliflotsiinia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli eGFR:n jatkuva lasku ≥ 50 %, loppuvaiheen munuaissairaus tai munuais- tai kardiovaskulaarinen kuolema. Ensisijaisen päätepisteen saavuttamisen riski pieneni huomattavasti dapagliflotsiinihaarassa (riskisuhde 0,61, p < 0,001) riippumatta siitä, oliko potilailla diabetes vai ei.

Yksi SGLT-2-estäjien tärkeimmistä toimintamekanismeista on vähentää proksimaalista natriumin ja kloridin reabsorptiota munuaisissa, mikä johtaa tubuloglomerulaarisen takaisinkytkennän palautumiseen. Tämä indusoi plasman tilavuuden supistumista ilman sympaattisen hermojärjestelmän aktivoitumista, vähentää haitallista glomerulusten hyperfiltraatiota, mikä johtaa parempaan pitkäaikaiseen munuaisten säilymiseen, ja parantaa diureettisia ja natriureettisia vasteita muille diureettisille aineille. Tällä hetkellä on epäselvää, miten tämä vaikuttaa myönteisesti sydän- ja verisuonijärjestelmään. Sydämensiirtopotilailla on monia yhteisiä piirteitä sydämen vajaatoimintapopulaatioiden kanssa, joilla on aineenvaihduntahäiriöitä, taipumus sepelvaltimotautiin (allograft-vaskulopatia) ja progressiivinen nefropatia. Näihin lähtökohtiin perustuen DAPARHT-tutkimus on suunniteltu arvioimaan hypoteesia, jonka mukaan dapagliflotsiinihoito yhden vuoden ajan parantaa munuaisten toiminnan heikkenemistä, jota usein esiintyy sydämensiirtopotilailla.