DAPAgliflozina para proteção renal em receptores de transplante cardíaco (DAPARHT)

O transplante cardíaco é o tratamento de escolha para pacientes selecionados com insuficiência cardíaca terminal. Em todo o mundo, cerca de 5.000 procedimentos são realizados anualmente. Considerando que o primeiro transplante de coração bem-sucedido levou a apenas 18 dias de prolongamento da vida do receptor, a sobrevida média após o transplante é agora de mais de 11 anos. Avanços cirúrgicos importantes, bem como terapia médica otimizada, são responsáveis ​​por essa melhora, mas reduzir ainda mais a morbidade e a mortalidade é um desafio significativo. Além do primeiro ano, os resultados não melhoraram nas últimas décadas. Uma razão importante para isso é a carga considerável de efeitos colaterais de longo prazo induzidos pela terapia imunossupressora. A insuficiência renal crônica ocorre em aproximadamente 11% dos receptores de transplante cardíaco durante os primeiros cinco anos após o transplante e está associada a um grande aumento na mortalidade. Uma das principais causas de lesão renal é a nefrotoxicidade relacionada a um inibidor de calcineurina (CNI). Os inibidores de calcineurina revolucionaram a medicina de transplante quando introduzidos no início dos anos 80 e continuam sendo a base da terapia imunossupressora após um transplante de coração. No entanto, a terapia é um importante contribuinte para a nefropatia pós-transplante. Além disso, os CNIs parecem contribuir para distúrbios metabólicos, incluindo diabetes mellitus, hipertensão e estresse oxidativo após um transplante de coração.

A deterioração da função renal após um transplante cardíaco parece ser linear. Em um material sueco, a queda anual média na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) foi de 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. No estudo NOCTET, que incluiu 282 receptores escandinavos de transplante de coração e pulmão que foram randomizados para tratamento com CNI ou CNI de baixa dose e everolimus 1-10 anos após a cirurgia, a taxa de filtração glomerular medida (TFG) diminuiu 7,2 ml/min/ 1,73m2 durante um acompanhamento médio de 5,6 anos (i.e. 1,3 ml/min/1,73m2 por ano) independentemente do tempo desde o transplante e TFG basal.

A proteinúria é um importante determinante da insuficiência renal subsequente. Aproximadamente 25% dos pacientes listados para transplante cardíaco apresentam pelo menos um traço de proteinúria. Dos receptores de transplante cardíaco de manutenção dos investigadores, 18% têm proteinúria manifesta definida como relação proteína/creatinina na urina ≥ 30 mg/g. A relação mediana é de 49,5 mg/g (intervalo interquartil 37-84), consistente com uma perda diária de aproximadamente 500 mg de proteína na urina.

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2i) inibem a recaptação de glicose nos túbulos proximais dos néfrons. Assim, causam perda de glicose na urina e induzem a diurese osmótica. O SGLT2i já foi estudado em vários grandes estudos de desfechos cardiovasculares controlados por placebo em pacientes com diabetes tipo 2. Esses ensaios foram realizados para satisfazer os requisitos regulatórios, especificamente para excluir o risco excessivo de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral e para testar a eficácia. Apesar de uma redução modesta na hemoglobina glicada (HbA1c), todos os ensaios até agora mostraram que o SGLT2i reduz fortemente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e previne a progressão da doença renal.

No estudo EMPA-REG OUTCOME, o tratamento com o inibidor de SGLT-2 empagliflozina resultou em uma redução da mortalidade cardiovascular de 38%. Além disso, a empagliflozina reduziu significativamente as admissões por insuficiência cardíaca e a incidência de doença renal terminal. Entre os pacientes alocados para empagliflozina, a alteração média na TFG estimada (eGFR) desde o início até o acompanhamento após 3 anos foi de 4,7 ml por minuto por 1,73 m2 melhor do que em pacientes alocados para placebo. No entanto, imediatamente após o início da droga, os pacientes em tratamento ativo experimentaram uma redução aparente na eGFR. As curvas não se cruzaram até depois do primeiro ano de tratamento, quando uma diferença entre os grupos se manifestou a favor da empagliflozina. As curvas de eventos divergiram até o final do estudo, e houve um aumento adicional na diferença na eGFR entre o braço da droga ativa e o braço do placebo após a interrupção do tratamento, sugerindo que, embora a empagliflozina seja realmente renoprotetora em pacientes com tipo 2, há uma supressão durante o tratamento do análogo de eGFR ao efeito produzido pelos inibidores da enzima conversora da angiotensina/antagonistas dos receptores da angiotensina II.

O estudo DECLARE-TIMI 58 mostrou que o inibidor de SGLT-2 dapagliflozina reduziu a taxa de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca de maneira consistente com os achados observados no estudo EMPA-REG. A dapagliflozina também foi associada a uma grande redução na taxa de progressão para insuficiência renal terminal. De acordo com os dados da empagliflozina, 6 meses após a randomização, a diminuição média na TFG estimada foi maior no grupo dapagliflozina do que no grupo placebo. No entanto, a alteração média igualou em 2 anos e, aos 3 e 4 anos, a redução média na eGFR foi menor com dapagliflozina do que com placebo. A diferença absoluta na eGFR foi menor do que a observada no estudo EMPA-REG OUTCOMES; no entanto, os critérios de inclusão no estudo DECLARE-TIMI 58 garantiram que a maioria dos participantes tivesse função renal normal no início do período de tratamento. No estudo CREDENCE, a canagliflozina teve um efeito semelhante na taxa de filtração glomerular com as curvas se cruzando em aproximadamente um ano. O efeito sobre a proteinúria, por outro lado, foi substancial, ocorreu logo após o início do tratamento e foi mantido durante todo o período do estudo. No estudo randomizado, duplo-cego DELIGHT, a dapagliflozina reduziu a relação entre albumina e creatinina na urina em diabéticos tipo 2 em 21,0% (intervalo de confiança de 95% -34,1 a -5,2; p=0,01) após 24 semanas de tratamento. O efeito foi quase imediato e durou de 4 a 24 semanas.

Vários fatos sugerem que os efeitos cardioprotetores e renoprotetores dos inibidores de SGLT-2 são, até certo ponto, independentes de seu efeito hipoglicemiante. Primeiro, as reduções nos níveis de HbA1c nos estudos EMPA-REG OUTCOMES e DECLARE TIMI 58 foram modestas em comparação com os efeitos pronunciados nos resultados cardiovasculares e renais. Em segundo lugar, o efeito nos resultados renais parece ser independente do efeito na HbA1c. Em terceiro lugar, o estudo DAPA-HF em pacientes com e sem diabetes demonstrou recentemente que o efeito nos desfechos cardiovasculares foi tão grande em não-diabéticos quanto em pacientes com diabetes. Finalmente, no estudo DAPA-CKD, 4.304 pacientes com eGFR basal entre 25 e 75 ml/min/1,73m2 com ou sem diabetes foram randomizados para tratamento com dapagliflozina 10 mg ou placebo uma vez ao dia. O endpoint primário foi um declínio sustentado em eGFR ≥ 50%, doença renal terminal ou morte renal ou cardiovascular. Houve uma redução substancial no risco de atingir o endpoint primário no braço dapagliflozina (razão de risco 0,61, p < 0,001), independentemente de os pacientes terem diabetes ou não.

Um dos principais mecanismos de ação dos inibidores do SGLT-2 é diminuir a reabsorção tubular proximal de sódio e cloreto nos rins, levando a uma redefinição do feedback tubuloglomerular. Isso induz a contração do volume plasmático sem ativação do sistema nervoso simpático, diminui a hiperfiltração glomerular prejudicial, levando a uma melhor preservação renal a longo prazo e melhora as respostas diuréticas e natriuréticas a outros agentes diuréticos. Como isso se traduz em um efeito benéfico no sistema cardiovascular ainda não está claro. Receptores de transplante cardíaco têm muitas características comuns com a população com insuficiência cardíaca com distúrbios metabólicos, propensão para doença coronariana (vasculopatia do enxerto) e nefropatia progressiva. Com base nessas premissas, o estudo DAPARHT foi desenvolvido para avaliar a hipótese de que o tratamento com dapagliflozina por um ano melhora o declínio da função renal que ocorre frequentemente em receptores de transplante cardíaco.