DAPAgliflozin pro ochranu ledvin u příjemců transplantace srdce (DAPARHT)

Transplantace srdce je léčbou volby u vybraných pacientů s terminálním srdečním selháním. Na celém světě se ročně provede přibližně 5000 zákroků. Zatímco první úspěšná transplantace srdce vedla k prodloužení života příjemce o pouhých 18 dní, medián přežití po transplantaci je nyní více než 11 let. Za toto zlepšení jsou zodpovědné důležité chirurgické pokroky, stejně jako optimální léčebná terapie, ale další snížení morbidity a mortality je významnou výzvou. Po prvním roce se výsledky za poslední desetiletí nezlepšily. Důležitým důvodem je značná zátěž dlouhodobými vedlejšími účinky vyvolanými imunosupresivní terapií. Chronické selhání ledvin se vyskytuje přibližně u 11 % příjemců transplantátu srdce během prvních pěti let po transplantaci a je spojeno s velkým zvýšením mortality. Hlavní příčinou poškození ledvin je nefrotoxicita související s inhibitorem kalcineurinu (CNI). Inhibitory kalcineurinu způsobily revoluci v transplantační medicíně, když byly zavedeny na počátku 80. let 20. století a zůstávají hlavním pilířem imunosupresivní léčby po transplantaci srdce. Terapie však významně přispívá k potransplantační nefropatii. Kromě toho se zdá, že CNI přispívají k metabolickým poruchám včetně diabetes mellitus, hypertenze a oxidačního stresu po transplantaci srdce.

Zhoršení funkce ledvin po transplantaci srdce se zdá být lineární. Ve švédském materiálu byl průměrný roční pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. Ve studii NOCTET, která zahrnovala 282 skandinávských příjemců transplantátu srdce a plic, kteří byli randomizováni k léčbě CNI nebo nízkou dávkou CNI a everolimem 1–10 let po operaci, se naměřená glomerulární filtrace (GFR) snížila o 7,2 ml/min/ 1,73 m2 během průměrné doby sledování 5,6 let (tj. 1,3 ml/min/1,73 m2 za rok) nezávisle na době od transplantace a výchozí GFR.

Proteinurie je důležitým determinantem následného selhání ledvin. Přibližně 25 % pacientů zařazených k transplantaci srdce má alespoň stopovou proteinurii. Z pacientů po transplantaci srdce zkoušejících v udržovací léčbě mělo 18 % manifestní proteinurii definovanou jako poměr protein/kreatinin v moči ≥ 30 mg/g. Střední poměr je 49,5 mg/g (interkvartilní rozmezí 37-84), což odpovídá denní ztrátě přibližně 500 mg bílkovin v moči.

Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2i) inhibují zpětné vychytávání glukózy v proximálních tubulech nefronů. Způsobují tak ztrátu glukózy v moči a indukují osmotickou diurézu. SGLT2i byly nyní studovány v několika velkých placebem kontrolovaných kardiovaskulárních studiích u pacientů s diabetem 2. typu. Tyto studie byly provedeny za účelem splnění regulačních požadavků, konkrétně k vyloučení nadměrného rizika kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu nebo mrtvice a k testování účinnosti. I přes mírné snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) všechny dosavadní studie prokázaly, že SGLT2i výrazně snižuje riziko hospitalizace pro srdeční selhání a zabraňuje progresi onemocnění ledvin.

Ve studii EMPA-REG OUTCOME vedla léčba inhibitorem SGLT-2 empagliflozinem ke snížení kardiovaskulární mortality o 38 %. Kromě toho empagliflozin významně snížil přijetí pro srdeční selhání a výskyt konečného onemocnění ledvin. U pacientů zařazených do léčby empagliflozinem byla průměrná změna odhadované GFR (eGFR) od výchozí hodnoty do následného sledování po 3 letech o 4,7 ml za minutu na 1,73 m2 lepší než u pacientů zařazených do placeba. Ihned po zahájení léčby však pacienti na aktivní léčbě zaznamenali zjevné snížení eGFR. Křivky se protnuly až po prvním roce léčby, kdy se po meziskupinovém rozdílu projevil rozdíl ve prospěch empagliflozinu. Křivky událostí se rozcházely až do konce studie a došlo k dalšímu zvýšení rozdílu v eGFR mezi ramenem s aktivním lékem a ramenem s placebem po ukončení léčby, což naznačuje, že zatímco empagliflozin je skutečně renoprotektivní u pacientů s typem 2 diabetu, dochází při léčbě k potlačení analogu eGFR k účinku vyvolanému inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu/antagonisty receptoru angiotensinu II.

Studie DECLARE-TIMI 58 ukázala, že inhibitor SGLT-2 dapagliflozin snižoval počet kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání způsobem konzistentním s nálezy pozorovanými ve studii EMPA-REG. Dapagliflozin byl také spojen s velkým snížením rychlosti progrese do konečného stadia renálního selhání. V souladu s údaji o empagliflozinu byl 6 měsíců po randomizaci průměrný pokles odhadované GFR větší ve skupině s dapagliflozinem než ve skupině s placebem. Průměrná změna se však vyrovnala o 2 roky a po 3 a 4 letech byl průměrný pokles eGFR menší u dapagliflozinu než u placeba. Absolutní rozdíl v eGFR byl menší než rozdíl pozorovaný ve studii EMPA-REG OUTCOMES; kritéria pro zařazení do studie DECLARE-TIMI 58 však zajistila, že většina účastníků měla normální funkci ledvin na začátku období léčby. Ve studii CREDENCE měl kanagliflozin podobný účinek na rychlost glomerulární filtrace, přičemž křivky se křížily přibližně po jednom roce. Účinek na proteinurii byl na druhé straně podstatný, objevil se brzy po zahájení léčby a přetrvával po celou dobu studie. V randomizované, dvojitě zaslepené studii DELIGHT snížil dapagliflozin poměr albuminu ke kreatininu v moči u diabetiků 2. typu o 21,0 % (95% interval spolehlivosti -34,1 až -5,2; p=0,01) po 24 týdnech léčby. Účinek byl téměř okamžitý a přetrvával 4-24 týdnů.

Několik faktů naznačuje, že kardioprotektivní a renoprotektivní účinky inhibitorů SGLT-2 jsou do určité míry nezávislé na jejich účinku na snížení glukózy. Za prvé, snížení hladin HbA1c ve studiích EMPA-REG OUTCOMES a DECLARE TIMI 58 bylo mírné ve srovnání s výraznými účinky na kardiovaskulární a renální výsledky. Za druhé, účinek na renální výsledky se zdá být nezávislý na účinku na HbA1c. Za třetí, studie DAPA-HF u pacientů s diabetem a bez diabetu nedávno prokázala, že účinek na kardiovaskulární výsledky byl u nediabetiků stejně velký jako u pacientů s diabetem. Nakonec ve studii DAPA-CKD bylo 4304 pacientů s výchozí hodnotou eGFR mezi 25 a 75 ml/min/1,73 m2 s diabetem nebo bez něj byli randomizováni k léčbě dapagliflozinem 10 mg nebo placebem jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl trvalý pokles eGFR ≥ 50 %, konečné stadium onemocnění ledvin nebo renální nebo kardiovaskulární úmrtí. Došlo k podstatnému snížení rizika dosažení primárního cílového ukazatele v rameni s dapagliflozinem (poměr rizika 0,61, p < 0,001) bez ohledu na to, zda pacienti měli diabetes či nikoli.

Jedním z hlavních mechanismů účinku inhibitorů SGLT-2 je snížení proximální tubulární reabsorpce sodíku a chloridů v ledvinách, což vede k resetování tubuloglomerulární zpětné vazby. To vyvolává kontrakci objemu plazmy bez aktivace sympatického nervového systému, snižuje škodlivou glomerulární hyperfiltraci vedoucí k lepší dlouhodobé ochraně ledvin a zlepšuje diuretické a natriuretické reakce na jiná diuretika. Jak se to promítá do příznivého účinku na kardiovaskulární systém, je v současné době nejasné. Příjemci transplantátu srdce mají mnoho společných rysů s populací se srdečním selháním s metabolickými poruchami, sklonem ke koronárnímu onemocnění (vaskulopatie aloštěpu) a progresivní nefropatii. Na základě těchto předpokladů je studie DAPARHT navržena tak, aby vyhodnotila hypotézu, že léčba dapagliflozinem po dobu jednoho roku zmírňuje pokles funkce ledvin, ke kterému často dochází u příjemců transplantátu srdce.