DAPAgliflozina para la protección renal en receptores de trasplante de corazón (DAPARHT)

El trasplante de corazón es el tratamiento de elección para pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca terminal. En todo el mundo, se realizan aproximadamente 5000 procedimientos al año. Mientras que el primer trasplante de corazón exitoso condujo a una prolongación de la vida del receptor de solo 18 días, la mediana de supervivencia después del trasplante es ahora de más de 11 años. Los importantes avances quirúrgicos, así como la terapia médica óptima, son responsables de esta mejora, pero reducir aún más la morbilidad y la mortalidad es un desafío importante. Más allá del primer año, los resultados no han mejorado en las últimas décadas. Una razón importante de esto es la carga considerable de efectos secundarios a largo plazo inducidos por la terapia inmunosupresora. La insuficiencia renal crónica ocurre en aproximadamente el 11 % de los receptores de trasplante de corazón durante los primeros cinco años después del trasplante y se asocia con un gran aumento de la mortalidad. Una causa importante de lesión renal es la nefrotoxicidad relacionada con los inhibidores de la calcineurina (CNI). Los inhibidores de calcineurina revolucionaron la medicina de trasplantes cuando se introdujeron a principios de la década de 1980 y siguen siendo el pilar de la terapia inmunosupresora después de un trasplante de corazón. Sin embargo, la terapia contribuye de manera importante a la nefropatía posterior al trasplante. Además, los CNI parecen contribuir a las alteraciones metabólicas, como la diabetes mellitus, la hipertensión y el estrés oxidativo después de un trasplante de corazón.

El deterioro de la función renal después de un trasplante de corazón parece ser lineal. En un material sueco, la caída anual promedio en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) fue de 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. En el ensayo NOCTET, que incluyó a 282 receptores de trasplante de corazón y pulmón escandinavos que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con un CNI o una dosis baja de CNI y everolimus 1-10 años después de la cirugía, la tasa de filtración glomerular (TFG) medida disminuyó 7,2 ml/min/ 1,73m2 durante un seguimiento medio de 5,6 años (es decir, 1,3ml/min/1,73m2 por año) independientemente del tiempo desde el trasplante y la TFG basal.

La proteinuria es un determinante importante de la insuficiencia renal subsiguiente. Aproximadamente el 25 % de los pacientes en lista para trasplante de corazón tienen al menos trazas de proteinuria. De los receptores de trasplante de corazón de mantenimiento de los investigadores, el 18 % presenta proteinuria manifiesta definida como un cociente proteína/creatinina en orina ≥ 30 mg/g. La relación mediana es de 49,5 mg/g (rango intercuartílico 37-84), consistente con una pérdida diaria de aproximadamente 500 mg de proteína en la orina.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2i) inhiben la recaptación de glucosa en los túbulos proximales de las nefronas. Por lo tanto, provocan la pérdida de glucosa en la orina e inducen la diuresis osmótica. SGLT2i ahora se ha estudiado en varios ensayos grandes de resultados cardiovasculares controlados con placebo en pacientes con diabetes tipo 2. Estos ensayos se realizaron para satisfacer los requisitos reglamentarios, específicamente para excluir el exceso de riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, y para evaluar la eficacia. A pesar de una modesta reducción en la hemoglobina glucosilada (HbA1c), todos los ensayos hasta el momento han demostrado que SGLT2i reduce considerablemente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y previene la progresión de la enfermedad renal.

En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, el tratamiento con el inhibidor de SGLT-2 empagliflozina resultó en una reducción de la mortalidad cardiovascular del 38 %. Además, la empagliflozina redujo significativamente los ingresos por insuficiencia cardíaca y la incidencia de enfermedad renal terminal. Entre los pacientes asignados a empagliflozina, el cambio medio en la TFG estimada (TFGe) desde el inicio hasta el seguimiento después de 3 años fue de 4,7 ml por minuto por 1,73 m2 mejor que en los pacientes asignados a placebo. Sin embargo, inmediatamente después de iniciar el fármaco, los pacientes en tratamiento activo experimentaron una aparente reducción de la eGFR. Las curvas no se cruzaron hasta después del primer año de tratamiento, cuando se manifestó una diferencia entre los grupos a favor de la empagliflozina. Las curvas de eventos divergieron hasta el final del ensayo, y hubo un aumento adicional en la diferencia en la TFGe entre el grupo de fármaco activo y el grupo de placebo después de suspender el tratamiento, lo que sugiere que, si bien la empagliflozina es de hecho renoprotectora en pacientes con tipo 2, existe una supresión durante el tratamiento de la TFGe análoga al efecto producido por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

El ensayo DECLARE-TIMI 58 mostró que el inhibidor de SGLT-2, dapagliflozina, redujo la tasa de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca de manera consistente con los hallazgos observados en el ensayo EMPA-REG. La dapagliflozina también se asoció con una gran reducción en la tasa de progresión a insuficiencia renal terminal. De acuerdo con los datos sobre empagliflozina, 6 meses después de la aleatorización, la disminución media de la TFG estimada fue mayor en el grupo de dapagliflozina que en el grupo de placebo. Sin embargo, el cambio medio se igualó a los 2 años y, a los 3 y 4 años, la disminución media de la TFGe fue menor con dapagliflozina que con placebo. La diferencia absoluta en eGFR fue menor que la observada en el ensayo EMPA-REG OUTCOMES; sin embargo, los criterios de inclusión en el ensayo DECLARE-TIMI 58 aseguraron que la mayoría de los participantes tuvieran una función renal normal al comienzo del período de tratamiento. En el ensayo CREDENCE, la canagliflozina tuvo un efecto similar en la tasa de filtración glomerular con el cruce de las curvas aproximadamente al año. El efecto sobre la proteinuria, por otro lado, fue sustancial, se produjo poco después del inicio del tratamiento y se mantuvo durante todo el período de estudio. En el ensayo aleatorizado, doble ciego DELIGHT, la dapagliflozina redujo la proporción de albúmina a creatinina en la orina en diabéticos tipo 2 en un 21,0 % (intervalo de confianza del 95 %: -34,1 a -5,2; p=0,01) después de 24 semanas de tratamiento. El efecto fue casi inmediato y se mantuvo de 4 a 24 semanas.

Varios hechos sugieren que los efectos cardioprotectores y renoprotectores de los inhibidores de SGLT-2 son hasta cierto punto independientes de su efecto hipoglucemiante. Primero, las reducciones en los niveles de HbA1c en los ensayos EMPA-REG OUTCOMES y DECLARE TIMI 58 fueron modestas en comparación con los efectos pronunciados en los resultados cardiovasculares y renales. En segundo lugar, el efecto sobre los resultados renales parece ser independiente del efecto sobre la HbA1c. En tercer lugar, el ensayo DAPA-HF en pacientes con y sin diabetes demostró recientemente que el efecto sobre los resultados cardiovasculares fue tan grande en los no diabéticos como en los pacientes con diabetes. Finalmente, en el ensayo DAPA-CKD, 4304 pacientes con una TFGe basal entre 25 y 75 ml/min/1,73m2 con o sin diabetes fueron aleatorizados al tratamiento con dapagliflozina 10 mg o placebo una vez al día. El criterio principal de valoración fue una disminución sostenida de la eGFR ≥ 50 %, enfermedad renal en etapa terminal o muerte renal o cardiovascular. Hubo una reducción sustancial en el riesgo de alcanzar el criterio principal de valoración en el brazo de dapagliflozina (índice de riesgo 0,61, p < 0,001) independientemente de si los pacientes tenían diabetes o no.

Uno de los principales mecanismos de acción de los inhibidores de SGLT-2 es disminuir la reabsorción tubular proximal de sodio y cloruro en los riñones, lo que lleva a un restablecimiento de la retroalimentación tubuloglomerular. Esto induce la contracción del volumen plasmático sin activación del sistema nervioso simpático, disminuye la hiperfiltración glomerular dañina que conduce a una mejor conservación renal a largo plazo y mejora las respuestas diurética y natriurética a otros agentes diuréticos. Actualmente no está claro cómo se traduce esto en un efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular. Los receptores de trasplantes de corazón tienen muchas características comunes con la población con insuficiencia cardíaca con trastornos metabólicos, una propensión a la enfermedad coronaria (vasculopatía por aloinjerto) y nefropatía progresiva. Sobre la base de estas premisas, el ensayo DAPARHT está diseñado para evaluar la hipótesis de que el tratamiento con dapagliflozina durante un año mejora la disminución de la función renal que a menudo ocurre en los receptores de trasplante de corazón.