DAPAgliflozin zum Nierenschutz bei Herztransplantatempfängern (DAPARHT)

Die Herztransplantation ist die Behandlung der Wahl für ausgewählte Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium. Weltweit werden jährlich etwa 5000 Eingriffe durchgeführt. Während die erste erfolgreiche Herztransplantation nur zu einer Lebensverlängerung von 18 Tagen führte, beträgt die mediane Überlebenszeit nach der Transplantation heute mehr als 11 Jahre. Wichtige chirurgische Fortschritte sowie eine optimale medizinische Therapie sind für diese Verbesserung verantwortlich, aber die weitere Reduzierung von Morbidität und Mortalität ist eine große Herausforderung. Über das erste Jahr hinaus haben sich die Ergebnisse in den letzten Jahrzehnten nicht verbessert. Ein wichtiger Grund dafür ist die erhebliche Belastung durch Langzeitnebenwirkungen, die durch eine immunsuppressive Therapie induziert werden. Chronisches Nierenversagen tritt bei etwa 11 % der Herztransplantatempfänger in den ersten fünf Jahren nach der Transplantation auf und ist mit einem starken Anstieg der Sterblichkeit verbunden. Eine Hauptursache für Nierenschäden ist eine Calcineurin-Inhibitor (CNI)-bedingte Nephrotoxizität. Calcineurin-Inhibitoren haben mit ihrer Einführung in den frühen 1980er Jahren die Transplantationsmedizin revolutioniert und sind nach wie vor die Hauptstütze der immunsuppressiven Therapie nach einer Herztransplantation. Die Therapie leistet jedoch einen wichtigen Beitrag zur Posttransplantationsnephropathie. Darüber hinaus scheinen CNIs zu Stoffwechselstörungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und oxidativem Stress nach einer Herztransplantation beizutragen.

Die Verschlechterung der Nierenfunktion nach einer Herztransplantation scheint linear zu sein. In einem schwedischen Material betrug der durchschnittliche jährliche Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. In der NOCTET-Studie, an der 282 skandinavische Empfänger von Herz- und Lungentransplantaten teilnahmen, die 1–10 Jahre nach der Operation randomisiert einer Behandlung mit einer CNI oder einer niedrig dosierten CNI und Everolimus zugeteilt wurden, sank die gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) um 7,2 ml/min/min. 1,73 m2 während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren (d. h. 1,3 ml/min/1,73 m2 pro Jahr) unabhängig von der Zeit seit der Transplantation und der Ausgangs-GFR.

Proteinurie ist eine wichtige Determinante für nachfolgendes Nierenversagen. Etwa 25 % der Patienten, die für eine Herztransplantation gelistet sind, haben zumindest Spuren einer Proteinurie. 18 % der Empfänger von Erhaltungsherztransplantaten der Prüfärzte hatten eine manifeste Proteinurie, definiert als Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin ≥ 30 mg/g. Das mittlere Verhältnis beträgt 49,5 mg/g (Interquartilbereich 37–84), was einem täglichen Proteinverlust von etwa 500 mg im Urin entspricht.

Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) hemmen die Glukose-Wiederaufnahme in den proximalen Tubuli der Nephrone. Sie bewirken dadurch einen Glucoseverlust im Urin und induzieren eine osmotische Diurese. SGLT2i wurde nun in mehreren großen placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht. Diese Studien wurden durchgeführt, um behördliche Anforderungen zu erfüllen, insbesondere um das übermäßige Risiko eines kardiovaskulären Todes, Myokardinfarkts oder Schlaganfalls auszuschließen und um die Wirksamkeit zu testen. Trotz einer leichten Senkung des glykierten Hämoglobins (HbA1c) haben alle bisherigen Studien gezeigt, dass SGLT2i das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz deutlich reduziert und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung verhindert.

In der EMPA-REG OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit dem SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin zu einer Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um 38 %. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin die Einweisungen wegen Herzinsuffizienz und die Inzidenz von Nierenerkrankungen im Endstadium signifikant. Bei Patienten, die Empagliflozin zugewiesen wurden, war die mittlere Veränderung der geschätzten GFR (eGFR) vom Ausgangswert bis zur Nachbeobachtung nach 3 Jahren um 4,7 ml pro Minute pro 1,73 m2 besser als bei Patienten, die Placebo zugewiesen wurden. Unmittelbar nach Beginn des Medikaments erlebten die Patienten unter aktiver Behandlung jedoch eine offensichtliche Verringerung der eGFR. Erst nach dem ersten Behandlungsjahr kreuzten sich die Kurven, danach zeigte sich ein Unterschied zwischen den Gruppen zugunsten von Empagliflozin. Die Ereigniskurven divergierten bis zum Ende der Studie, und es gab einen zusätzlichen Anstieg der Differenz in der eGFR zwischen dem Wirkstoffarm und dem Placeboarm nach Beendigung der Behandlung, was darauf hindeutet, dass Empagliflozin bei Patienten mit Typus tatsächlich renoprotektiv ist 2-Diabetes, gibt es während der Behandlung eine Unterdrückung der eGFR analog zu der Wirkung, die durch Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten hervorgerufen wird.

Die Studie DECLARE-TIMI 58 zeigte, dass der SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin die Rate an kardiovaskulären Todesfällen oder Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz in Übereinstimmung mit den in der EMPA-REG-Studie beobachteten Ergebnissen reduzierte. Dapagliflozin war auch mit einer starken Verringerung der Progressionsrate zum terminalen Nierenversagen verbunden. In Übereinstimmung mit den Daten zu Empagliflozin war die mittlere Abnahme der geschätzten GFR 6 Monate nach der Randomisierung in der Dapagliflozin-Gruppe größer als in der Placebo-Gruppe. Die mittlere Veränderung gleicht sich jedoch nach 2 Jahren aus, und nach 3 und 4 Jahren war die mittlere Abnahme der eGFR unter Dapagliflozin geringer als unter Placebo. Der absolute Unterschied in der eGFR war kleiner als der in der EMPA-REG OUTCOMES-Studie beobachtete; Die Einschlusskriterien in der DECLARE-TIMI 58-Studie stellten jedoch sicher, dass die meisten Teilnehmer zu Beginn des Behandlungszeitraums eine normale Nierenfunktion hatten. In der CREDENCE-Studie hatte Canagliflozin eine ähnliche Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate, wobei sich die Kurven etwa nach einem Jahr kreuzten. Die Wirkung auf die Proteinurie hingegen war erheblich, trat kurz nach Beginn der Behandlung auf und hielt über den gesamten Studienzeitraum an. In der randomisierten, doppelblinden DELIGHT-Studie reduzierte Dapagliflozin das Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin bei Typ-2-Diabetikern um 21,0 % (95 % Konfidenzintervall -34,1 bis -5,2; p = 0,01) nach 24 Behandlungswochen. Die Wirkung trat fast sofort ein und hielt von 4 bis 24 Wochen an.

Mehrere Fakten deuten darauf hin, dass die kardioprotektiven und renoprotektiven Wirkungen von SGLT-2-Inhibitoren in gewissem Maße unabhängig von ihrer blutzuckersenkenden Wirkung sind. Erstens waren die Senkungen der HbA1c-Spiegel in den Studien EMPA-REG OUTCOMES und DECLARE TIMI 58 moderat im Vergleich zu den ausgeprägten Auswirkungen auf die kardiovaskulären und renalen Outcomes. Zweitens scheint die Wirkung auf die Nierenergebnisse unabhängig von der Wirkung auf den HbA1c zu sein. Drittens hat die DAPA-HF-Studie bei Patienten mit und ohne Diabetes kürzlich gezeigt, dass die Wirkung auf die kardiovaskulären Ergebnisse bei Nicht-Diabetikern genauso groß war wie bei Patienten mit Diabetes. Schließlich wurden in der DAPA-CKD-Studie 4304 Patienten mit einer Ausgangs-eGFR zwischen 25 und 75 ml/min/1,73 m2 untersucht mit oder ohne Diabetes wurden randomisiert einer Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg oder Placebo einmal täglich zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein anhaltender Rückgang der eGFR ≥ 50 %, Nierenerkrankung im Endstadium oder renaler oder kardiovaskulärer Tod. Das Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, war im Dapagliflozin-Arm erheblich verringert (Hazard Ratio 0,61, p < 0,001), unabhängig davon, ob die Patienten Diabetes hatten oder nicht.

Einer der Hauptwirkungsmechanismen der SGLT-2-Inhibitoren besteht darin, die proximale tubuläre Natrium- und Chloridreabsorption in den Nieren zu verringern, was zu einer Zurücksetzung des tubuloglomerulären Feedbacks führt. Dies induziert eine Kontraktion des Plasmavolumens ohne Aktivierung des sympathischen Nervensystems, verringert die schädliche glomeruläre Hyperfiltration, was zu einer besseren langfristigen Erhaltung der Nieren führt, und verbessert die diuretischen und natriuretischen Reaktionen auf andere Diuretika. Wie sich dies in einer positiven Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System niederschlägt, ist derzeit unklar. Herztransplantatempfänger haben viele Gemeinsamkeiten mit der Herzinsuffizienzpopulation mit Stoffwechselstörungen, einer Neigung zu Koronarerkrankungen (Allograft-Vaskulopathie) und fortschreitender Nephropathie. Auf der Grundlage dieser Prämissen soll die DAPARHT-Studie die Hypothese prüfen, dass die Behandlung mit Dapagliflozin für ein Jahr die Verschlechterung der Nierenfunktion verbessert, die häufig bei Empfängern von Herztransplantaten auftritt.