DAPAgliflozin 用于心脏移植受者的肾脏保护 (DAPARHT)

心脏移植是选定的终末期心力衰竭患者的首选治疗方法。 在全球范围内，每年大约进行 5000 次手术。 虽然第一次成功的心脏移植仅使接受者的生命延长了 18 天，但移植后的中位生存期现在已超过 11 年。 重要的手术进步以及最佳的药物治疗是这种改善的原因，但进一步降低发病率和死亡率是一项重大挑战。 在第一年之后，结果在过去几十年中没有改善。 一个重要的原因是免疫抑制治疗引起的长期副作用的相当大的负担。 在移植后的头五年，大约 11% 的心脏移植受者发生慢性肾功能衰竭，并且与死亡率的大幅增加有关。 肾损伤的一个主要原因是钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 相关的肾毒性。 钙调神经磷酸酶抑制剂在 20 世纪 80 年代初推出时彻底改变了移植医学，并且仍然是心脏移植后免疫抑制治疗的支柱。 然而，该疗法是导致移植后肾病的重要因素。 此外，CNI 似乎会导致心脏移植后的代谢紊乱，包括糖尿病、高血压和氧化应激。

心脏移植后肾功能的恶化似乎是线性的。 在瑞典材料中，估计肾小球滤过率 (eGFR) 的平均每年下降为 2.2 ± 14.6 ml/min/1.73 平方米。 在 NOCTET 试验中，282 名斯堪的纳维亚心脏和肺移植受者被随机分配接受 CNI 或低剂量 CNI 和依维莫司治疗 1-10 年后，测量的肾小球滤过率 (GFR) 下降了 7.2 ml/min/ 1.73平方米 平均随访 5.6 年（即 1.3 毫升/分钟/1.73 平方米 每年）与移植后的时间和基线 GFR 无关。

蛋白尿是随后肾衰竭的重要决定因素。 大约 25% 的心脏移植患者至少有微量蛋白尿。 在研究人员的维持性心脏移植接受者中，18% 有明显蛋白尿，定义为尿蛋白/肌酐比值 ≥ 30 mg/g。 中位比率为 49.5 mg/g（四分位数范围 37-84），与尿液中每天损失约 500 mg 蛋白质一致。

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) 可抑制肾单位近端小管中的葡萄糖再摄取。 它们因此导致尿液中葡萄糖的损失并诱导渗透性利尿。 SGLT2i 现在已经在 2 型糖尿病患者的几项大型安慰剂对照心血管结果试验中进行了研究。 进行这些试验是为了满足监管要求，特别是为了排除心血管死亡、心肌梗塞或中风的额外风险，并测试疗效。 尽管糖化血红蛋白 (HbA1c) 略有下降，但迄今为止的所有试验均表明，SGLT2i 可显着降低因心力衰竭住院的风险并防止肾脏疾病的进展。

在 EMPA-REG OUTCOME 试验中，使用 SGLT-2 抑制剂依帕列净治疗可使心血管死亡率降低 38%。 此外，empagliflozin 显着降低了心力衰竭的入院率和终末期肾病的发生率。 在分配至恩格列净组的患者中，估计 GFR (eGFR) 从基线到 3 年后随访的平均变化为 4.7 ml/min/1.73 m2，优于分配至安慰剂组的患者。 然而，在开始用药后，接受积极治疗的患者的 eGFR 明显下降。 曲线直到治疗的第一年后才交叉，之后组间差异明显有利于 empagliflozin。 事件曲线在试验结束时出现分歧，并且在停止治疗后活性药物组和安慰剂组之间的 eGFR 差异进一步增加，这表明虽然 empagliflozin 确实对肾病患者具有肾脏保护作用在 2 型糖尿病中，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素 II 受体拮抗剂产生的 eGFR 类似物的治疗抑制作用。

DECLARE-TIMI 58 试验表明，SGLT-2 抑制剂达格列净降低了心血管死亡率或心力衰竭住院率，其方式与 EMPA-REG 试验中观察到的结果一致。 达格列净还与进展至终末期肾衰竭的速度大幅降低有关。 与 empagliflozin 的数据一致，随机化后 6 个月，dapagliflozin 组估计 GFR 的平均降幅大于安慰剂组。 然而，平均变化在 2 年时相等，并且在 3 年和 4 年时，达格列净组 eGFR 的平均降低低于安慰剂组。 eGFR 的绝对差异小于 EMPA-REG OUTCOMES 试验中观察到的差异；然而，DECLARE-TIMI 58 试验的纳入标准确保大多数参与者在治疗期开始时肾功能正常。 在 CREDENCE 试验中，canagliflozin 对肾小球滤过率具有相似的影响，曲线在大约一年处相交。 另一方面，对蛋白尿的影响是显着的，在治疗开始后不久就发生了，并持续了整个研究期间。 在随机、双盲 DELIGHT 试验中，达格列净在治疗 24 周后将 2 型糖尿病患者的尿白蛋白与肌酐比值降低了 21.0%（95% 置信区间 -34.1 至 -5.2；p=0.01）。 效果几乎是立竿见影的，并持续 4-24 周。

一些事实表明，SGLT-2 抑制剂的心脏保护和肾脏保护作用在某种程度上与其降糖作用无关。 首先，与对心血管和肾脏结果的显着影响相比，EMPA-REG OUTCOMES 和 DECLARE TIMI 58 试验中 HbA1c 水平的降低幅度不大。 其次，对肾脏结局的影响似乎与对 HbA1c 的影响无关。 第三，最近在糖尿病患者和非糖尿病患者中进行的 DAPA-HF 试验表明，非糖尿病患者对心血管结局的影响与糖尿病患者一样大。 最后，在 DAPA-CKD 试验中，4304 名基线 eGFR 介于 25 和 75 ml/min/1.73m2 之间的患者 患有或不患有糖尿病的患者被随机分配到每日一次达格列净 10 mg 或安慰剂治疗组。 主要终点是 eGFR 持续下降 ≥ 50 %、终末期肾病或肾脏或心血管死亡。 无论患者是否患有糖尿病，达格列净组达到主要终点的风险都有显着降低（风险比 0.61，p < 0.001）。

SGLT-2 抑制剂的主要作用机制之一是减少肾脏近端肾小管钠和氯的重吸收，从而导致肾小球反馈复位。 这会在不激活交感神经系统的情况下诱导血浆容量收缩，减少有害的肾小球超滤，从而更好地长期保存肾脏，并改善对其他利尿剂的利尿和利钠反应。 目前尚不清楚这如何转化为对心血管系统的有益影响。 心脏移植受者与心力衰竭人群有许多共同特征，包括代谢紊乱、冠心病倾向（同种异体移植血管病变）和进行性肾病。 基于这些前提，DAPARHT 试验旨在评估以下假设：达格列净治疗一年可改善心脏移植受者经常出现的肾功能下降。