DAPAgliflozin för njurskydd hos hjärttransplanterade mottagare (DAPARHT)

Hjärttransplantation är den bästa behandlingen för utvalda patienter med hjärtsvikt i slutstadiet. Över hela världen utförs cirka 5000 ingrepp årligen. Medan den första framgångsrika hjärttransplantationen ledde till att mottagarens liv bara förlängdes med 18 dagar, är medianöverlevnaden efter transplantation nu mer än 11 ​​år. Viktiga kirurgiska framsteg, såväl som optimal medicinsk terapi, är ansvariga för denna förbättring, men att ytterligare minska sjuklighet och dödlighet är en betydande utmaning. Utöver det första året har resultaten inte förbättrats under de senaste decennierna. En viktig orsak till detta är den avsevärda bördan av långtidsbiverkningar som induceras av immunsuppressiv terapi. Kronisk njursvikt förekommer hos cirka 11 % av hjärttransplantationsmottagarna under de första fem åren efter transplantationen och är associerat med en stor ökning av dödligheten. En viktig orsak till njurskada är en kalcineurinhämmare (CNI)-relaterad nefrotoxicitet. Calcineurin-hämmare revolutionerade transplantationsmedicinen när de introducerades i början av 1980-talet och förblir grundpelaren i immunsuppressiv terapi efter en hjärttransplantation. Terapin är dock en viktig bidragande orsak till post-transplantation nefropati. Dessutom verkar CNI bidra till metabola störningar inklusive diabetes mellitus, hypertoni och oxidativ stress efter en hjärttransplantation.

Försämringen av njurfunktionen efter en hjärttransplantation verkar vara linjär. I ett svenskt material var den genomsnittliga årliga minskningen av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) 2,2 ± 14,6 ml/min/1,73 m2. I NOCTET-studien, som omfattade 282 skandinaviska hjärt- och lungtransplanterade mottagare som randomiserades till behandling med CNI eller lågdos CNI och everolimus 1-10 år efter operationen, minskade den uppmätta glomerulära filtrationshastigheten (GFR) med 7,2 ml/min/ 1,73m2 under en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år (dvs. 1,3 ml/min/1,73m2 per år) oberoende av tiden sedan transplantationen och GFR vid baslinjen.

Proteinuri är en viktig determinant för efterföljande njursvikt. Cirka 25 % av patienterna som listas för hjärttransplantation har åtminstone spårproteinuri. Av utredarnas underhållshjärttransplanterade patienter har 18 % manifest proteinuri definierad som urinprotein/kreatininförhållande ≥ 30 mg/g. Mediankvoten är 49,5 mg/g (interkvartilintervall 37-84), vilket överensstämmer med en daglig förlust av cirka 500 mg protein i urinen.

Natrium-glukos cotransporter-2-hämmare (SGLT2i) hämmar glukosåterupptaget i nefronernas proximala tubuli. De orsakar därmed förlust av glukos i urinen och inducerar osmotisk diures. SGLT2i har nu studerats i flera stora placebokontrollerade kardiovaskulära resultatstudier på patienter med typ 2-diabetes. Dessa prövningar utfördes för att uppfylla regulatoriska krav, särskilt för att utesluta överrisken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke, och för att testa effekt. Trots en blygsam minskning av glykerat hemoglobin (HbA1c) har alla studier hittills visat att SGLT2i kraftigt minskar risken för sjukhusvistelse för hjärtsvikt och förhindrar utvecklingen av njursjukdom.

I EMPA-REG OUTCOME-studien resulterade behandling med SGLT-2-hämmaren empagliflozin i en minskning av kardiovaskulär mortalitet med 38 %. Dessutom minskade empagliflozin signifikant inläggningar för hjärtsvikt och incidensen av njursjukdom i slutstadiet. Bland patienter som tilldelats empagliflozin var den genomsnittliga förändringen i uppskattad GFR (eGFR) från baslinje till uppföljning efter 3 år 4,7 ml per minut per 1,73 m2 bättre än hos patienter som tilldelats placebo. Emellertid, omedelbart efter att läkemedlet påbörjats, upplevde patienterna på aktiv behandling en uppenbar minskning av eGFR. Kurvorna korsades inte förrän efter det första behandlingsåret, varefter en skillnad mellan grupper visade sig till förmån för empagliflozin. Händelsekurvorna divergerade ända fram till slutet av studien, och det fanns en ytterligare ökning av skillnaden i eGFR mellan den aktiva läkemedelsarmen och placeboarmen efter att behandlingen avslutats, vilket tyder på att även om empagliflozin verkligen är renoskyddande hos patienter med typ 2-diabetes finns det en under-behandlingsdämpning av eGFR-analog till den effekt som produceras av angiotensinomvandlande enzyminhibitorer/angiotensin II-receptorantagonister.

DECLARE-TIMI 58-studien visade att SGLT-2-hämmaren dapagliflozin minskade frekvensen av kardiovaskulär död eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt på ett sätt som överensstämmer med resultaten som observerades i EMPA-REG-studien. Dapagliflozin var också associerat med en stor minskning av progressionshastigheten till njursvikt i slutstadiet. I överensstämmelse med data om empagliflozin, 6 månader efter randomisering, var den genomsnittliga minskningen av den uppskattade GFR större i dapagliflozingruppen än i placebogruppen. Den genomsnittliga förändringen utjämnades dock med 2 år och vid 3 och 4 år var den genomsnittliga minskningen av eGFR mindre med dapagliflozin än med placebo. Den absoluta skillnaden i eGFR var mindre än den som observerades i EMPA-REG OUTCOMES-studien; Inklusionskriterierna i DECLARE-TIMI 58-studien säkerställde dock att de flesta av deltagarna hade normal njurfunktion i början av behandlingsperioden. I CREDENCE-studien hade kanagliflozin en liknande effekt på den glomerulära filtrationshastigheten med kurvorna som korsade vid ungefär ett år. Effekten på proteinuri, å andra sidan, var betydande, inträffade strax efter behandlingsstart och bibehölls under hela studieperioden. I den randomiserade, dubbelblinda DELIGHT-studien minskade dapagliflozin urinalbumin-till-kreatininförhållandet hos typ 2-diabetiker med 21,0 % (95 % konfidensintervall -34,1 till -5,2; p=0,01) efter 24 veckors behandling. Effekten var nästan omedelbar och var ihållande från 4-24 veckor.

Flera fakta tyder på att SGLT-2-hämmarnas hjärtskyddande och återskyddande effekter till viss del är oberoende av deras glukossänkande effekt. För det första var minskningarna av nivåerna av HbA1c i EMPA-REG OUTCOMES och DECLARE TIMI 58-studierna blygsamma jämfört med de uttalade effekterna på kardiovaskulära och renala utfall. För det andra verkar effekten på njurresultaten vara oberoende av effekten på HbA1c. För det tredje visade DAPA-HF-studien på patienter med och utan diabetes nyligen att effekten på kardiovaskulära utfall var lika stor hos icke-diabetiker som hos patienter med diabetes. Slutligen, i DAPA-CKD-studien, 4304 patienter med en baslinje eGFR mellan 25 och 75 ml/min/1,73m2 med eller utan diabetes randomiserades till behandling med dapagliflozin 10 mg eller placebo en gång dagligen. Det primära effektmåttet var en ihållande minskning av eGFR ≥ 50 %, njursjukdom i slutstadiet eller njur- eller kardiovaskulär död. Det fanns en avsevärd minskning av risken för att nå det primära effektmåttet i dapagliflozin-armen (hazard ratio 0,61, p < 0,001) oavsett om patienterna hade diabetes eller inte.

En av de viktigaste verkningsmekanismerna för SGLT-2-hämmarna är att minska proximal tubulär natrium- och kloridreabsorption i njurarna, vilket leder till en återställning av den tubuloglomerulära återkopplingen. Detta inducerar plasmavolymkontraktion utan aktivering av det sympatiska nervsystemet, minskar skadlig glomerulär hyperfiltrering som leder till bättre långsiktig njurkonservering och förbättrar de diuretiska och natriuretiska svaren på andra diuretika. Hur detta översätts till en gynnsam effekt på det kardiovaskulära systemet är för närvarande oklart. Hjärttransplanterade har många gemensamma drag med hjärtsviktspopulationen med metabola störningar, benägenhet för kranskärlssjukdom (allograft vaskulopati) och progressiv nefropati. Baserat på dessa premisser är DAPARHT-studien utformad för att bedöma hypotesen att behandling med dapagliflozin under ett år förbättrar den försämring av njurfunktionen som ofta förekommer hos hjärttransplanterade.