心臓移植レシピエントの腎保護のための DAPAgliflozin (DAPARHT)

心臓移植は、選択された末期心不全患者にとって最適な治療法です。 世界中で、年間約 5000 件の手術が行われています。 最初に成功した心臓移植では、レシピエントの延命はわずか 18 日でしたが、移植後の生存期間の中央値は現在 11 年以上です。 重要な外科的進歩と最適な医学的治療がこの改善の原因ですが、罹患率と死亡率をさらに減らすことは重要な課題です。 最初の年以降、結果は過去数十年間改善されていません。 これの重要な理由は、免疫抑制療法によって引き起こされる長期的な副作用のかなりの負担です。 慢性腎不全は、移植後の最初の 5 年間に心臓移植レシピエントの約 11% で発生し、死亡率の大幅な増加と関連しています。 腎障害の主な原因は、カルシニューリン阻害剤 (CNI) 関連の腎毒性です。 カルシニューリン阻害剤は、1980 年代初頭に導入されたときに移植医療に革命をもたらし、心臓移植後の免疫抑制療法の主力であり続けています。 ただし、治療は移植後腎症の重要な原因です。 さらに、CNI は糖尿病、高血圧、心臓移植後の酸化ストレスなどの代謝障害に寄与しているようです。

心臓移植後の腎機能の低下は直線的に見える。 スウェーデンの資料では、推定糸球体濾過率 (eGFR) の年間平均低下は 2.2 ± 14.6 ml/分/1.73 でした。 m2。 手術後 1 ～ 10 年で CNI または低用量 CNI とエベロリムスによる治療に無作為に割り付けられた 282 人のスカンジナビアの心臓および肺移植レシピエントで構成される NOCTET 試験では、測定された糸球体濾過率 (GFR) は 7.2 ml/分/ 1.73㎡ 平均 5.6 年間の追跡期間中 (つまり、 1.3ml/分/1.73m2 移植からの時間およびベースライン GFR とは無関係です。

タンパク尿は、その後の腎不全の重要な決定要因です。 心臓移植の対象となる患者の約 25% に、少なくとも微量のタンパク尿があります。 研究者の維持心臓移植レシピエントの 18% は、尿タンパク/クレアチニン比 ≥ 30 mg/g として定義される明白なタンパク尿を持っています。 比率の中央値は 49.5 mg/g (四分位範囲 37 ～ 84) で、尿中のタンパク質の毎日の損失約 500 mg と一致しています。

ナトリウム-グルコース共輸送体-2 阻害剤 (SGLT2i) は、ネフロン近位尿細管でのグルコース再取り込みを阻害します。 それらはそれによって尿中のグルコースの損失を引き起こし、浸透圧利尿を誘発します。 SGLT2i は現在、2 型糖尿病患者を対象としたいくつかの大規模なプラセボ対照心血管転帰試験で研究されています。 これらの試験は、規制要件を満たすために、特に心血管死、心筋梗塞、または脳卒中の過剰なリスクを排除し、有効性をテストするために実施されました。 糖化ヘモグロビン (HbA1c) のわずかな減少にもかかわらず、これまでのすべての試験で、SGLT2i が心不全による入院のリスクを確実に減らし、腎疾患の進行を防ぐことが示されています。

EMPA-REG OUTCOME 試験では、SGLT-2 阻害剤エンパグリフロジンによる治療により、心血管死亡率が 38% 減少しました。 さらに、エンパグリフロジンは、心不全による入院と末期腎疾患の発生率を大幅に減少させました。 エンパグリフロジンに割り付けられた患者では、ベースラインから 3 年後のフォローアップまでの推定 GFR（eGFR）の平均変化は、プラセボに割り付けられた患者よりも 1.73 m2 あたり 4.7 ml/分でした。 しかし、薬物を開始した直後に、積極的な治療を受けている患者は eGFR の明らかな減少を経験しました。 曲線は、エンパグリフロジンに有利なグループ間の違いが明らかになった最初の治療後まで交差しませんでした。 イベント曲線は試験の最後まで発散し、治療を中止した後、実薬群とプラセボ群の間の eGFR の差がさらに増加し​​ました。 2 糖尿病では、アンギオテンシン変換酵素阻害剤/アンギオテンシン II 受容体アンタゴニストによって生成される効果に対する eGFR 類似体の治療中の抑制があります。

DECLARE-TIMI 58 試験では、SGLT-2 阻害剤のダパグリフロジンが、EMPA-REG 試験で観察された結果と一致する方法で、心血管死または心不全による入院の割合を減少させることが示されました。 ダパグリフロジンは、末期腎不全への進行率の大幅な低下とも関連していました。 エンパグリフロジンに関するデータと一致して、無作為化の 6 か月後、推定 GFR の平均減少は、プラセボ群よりもダパグリフロジン群の方が大きかった。 しかし、平均変化は 2 年で均等になり、3 年と 4 年での eGFR の平均減少はプラセボよりもダパグリフロジンの方が少なかった. eGFR の絶対差は、EMPA-REG OUTCOMES 試験で観察されたものよりも小さかった。しかし、DECLARE-TIMI 58 試験の選択基準により、参加者のほとんどが治療期間の開始時に正常な腎機能を持っていることが保証されました。 CREDENCE試験では、カナグリフロジンは糸球体濾過率に同様の効果があり、曲線は約1年で交差しました. 一方、タンパク尿に対する効果はかなりのもので、治療開始後すぐに起こり、研究期間全体にわたって持続しました。 無作為化二重盲検 DELIGHT 試験では、ダパグリフロジンは 2 型糖尿病患者の尿アルブミン対クレアチニン比を 21.0% (95%信頼区間 -34.1 から -5.2; p=0.01) 24 週間の治療後に減少させました。 効果はほぼ即座に現れ、4～24 週間持続しました。

いくつかの事実は、SGLT-2 阻害剤の心臓保護および腎保護効果が、それらのグルコース低下効果とはある程度無関係であることを示唆しています。 まず、EMPA-REG OUTCOMES および DECLARE TIMI 58 試験における HbA1c レベルの低下は、心血管および腎臓の転帰に対する顕著な効果と比較して控えめでした。 第二に、腎転帰への影響は HbA1c への影響とは無関係のようです。 第三に、糖尿病の患者と糖尿病のない患者を対象とした DAPA-HF 試験では、糖尿病患者と同様に非糖尿病患者でも心血管転帰への影響が大きいことが最近実証されました。 最後に、DAPA-CKD 試験では、ベースライン eGFR が 25 ～ 75 ml/min/1.73m2 の 4,304 人の患者 糖尿病の有無にかかわらず、1日1回のダパグリフロジン10 mgまたはプラセボによる治療に無作為に割り付けられました。 主要評価項目は、eGFR ≥ 50% の持続的な低下、末期腎疾患、または腎または心血管死でした。 患者が糖尿病にかかっているかどうかに関係なく、ダパグリフロジン群では主要エンドポイントに到達する危険性が大幅に減少しました (ハザード比 0.61、p < 0.001)。

SGLT-2 阻害剤の主要な作用機序の 1 つは、腎臓における近位尿細管のナトリウムおよび塩化物の再吸収を減少させ、尿細管糸球体のフィードバックをリセットすることです。 これは、交感神経系を活性化することなく血漿量の収縮を誘発し、有害な糸球体の過剰濾過を減少させ、腎臓の長期保存を改善し、他の利尿剤に対する利尿およびナトリウム利尿反応を改善します。 これが心血管系にどのように有益な効果をもたらすかは、現時点では不明です。 心臓移植レシピエントは、代謝障害、冠動脈疾患（同種移植血管障害）の傾向、および進行性腎症を伴う心不全集団と多くの共通点を持っています。 これらの前提に基づいて、DAPARHT試験は、1年間のダパグリフロジンによる治療が心臓移植レシピエントにしばしば起こる腎機能の低下を改善するという仮説を評価するように設計されています.