DAPAgliflozin для защиты почек у реципиентов трансплантата сердца (DAPARHT)

Трансплантация сердца является методом выбора для некоторых пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности. Ежегодно в мире проводится около 5000 операций. В то время как первая успешная трансплантация сердца привела к продлению жизни реципиента всего на 18 дней, медиана выживаемости после трансплантации сейчас составляет более 11 лет. За это улучшение отвечают важные хирургические достижения, а также оптимальная медикаментозная терапия, но дальнейшее снижение заболеваемости и смертности является серьезной проблемой. После первого года результаты не улучшились за последние десятилетия. Важной причиной этого является значительное бремя долгосрочных побочных эффектов, вызванных иммуносупрессивной терапией. Хроническая почечная недостаточность возникает примерно у 11 % реципиентов сердца в течение первых пяти лет после трансплантации и связана со значительным увеличением смертности. Основной причиной повреждения почек является нефротоксичность, связанная с ингибитором кальциневрина (CNI). Ингибиторы кальциневрина произвели революцию в трансплантационной медицине, когда были представлены в начале 1980-х годов, и остаются основой иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца. Однако терапия вносит важный вклад в развитие посттрансплантационной нефропатии. Кроме того, CNI, по-видимому, способствуют метаболическим нарушениям, включая сахарный диабет, гипертонию и окислительный стресс после трансплантации сердца.

Ухудшение функции почек после трансплантации сердца имеет линейный характер. В шведском материале среднегодовое падение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) составило 2,2 ± 14,6 мл/мин/1,73. м2. В исследовании NOCTET, в котором приняли участие 282 скандинавских реципиента трансплантатов сердца и легких, которые были рандомизированы для лечения ингибиторами кальциневрина или низкими дозами ингибиторов кальциневрина и эверолимусом через 1–10 лет после операции, измеренная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снизилась на 7,2 мл/мин. 1,73 м2 в течение среднего периода наблюдения 5,6 лет (т. 1,3 мл/мин/1,73 м2 в год) независимо от времени, прошедшего после трансплантации, и исходной СКФ.

Протеинурия является важным фактором, определяющим развитие почечной недостаточности. Приблизительно у 25 % пациентов, которым назначена трансплантация сердца, наблюдается по крайней мере следовая протеинурия. Среди реципиентов поддерживающего трансплантата сердца, проводившихся исследователями, 18 % имеют выраженную протеинурию, определяемую как соотношение белок/креатинин в моче ≥ 30 мг/г. Среднее соотношение составляет 49,5 мг/г (межквартильный диапазон 37–84), что соответствует ежедневной потере примерно 500 мг белка с мочой.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) ингибируют обратный захват глюкозы в проксимальных канальцах нефронов. Таким образом, они вызывают потерю глюкозы с мочой и индуцируют осмотический диурез. SGLT2i в настоящее время изучается в нескольких крупных плацебо-контролируемых исследованиях сердечно-сосудистых исходов у пациентов с диабетом 2 типа. Эти испытания проводились для удовлетворения нормативных требований, в частности, для исключения избыточного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта, а также для проверки эффективности. Несмотря на умеренное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), все исследования до сих пор показали, что SGLT2i значительно снижает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и предотвращает прогрессирование заболевания почек.

В исследовании EMPA-REG OUTCOME лечение ингибитором SGLT-2 эмпаглифлозином привело к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 38%. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снизил частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и терминальной стадии почечной недостаточности. Среди пациентов, получавших эмпаглифлозин, среднее изменение расчетной СКФ (рСКФ) от исходного уровня до последующего наблюдения через 3 года составило 4,7 мл в минуту на 1,73 м2 лучше, чем у пациентов, получавших плацебо. Однако сразу после начала приема препарата у пациентов, получавших активное лечение, наблюдалось явное снижение рСКФ. Кривые не пересекались до первого года лечения, после чего различия между группами проявлялись в пользу эмпаглифлозина. Кривые событий расходились вплоть до конца исследования, и после прекращения лечения наблюдалось дополнительное увеличение разницы рСКФ между группой активного препарата и группой плацебо, что свидетельствует о том, что, хотя эмпаглифлозин действительно обладает ренопротекторным действием у пациентов с типом 2, во время лечения наблюдается подавление аналога рСКФ за счет действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Исследование DECLARE-TIMI 58 показало, что дапаглифлозин, ингибитор SGLT-2, снижает частоту смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в соответствии с результатами, полученными в исследовании EMPA-REG. Дапаглифлозин также ассоциировался со значительным снижением скорости прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности. В соответствии с данными по эмпаглифлозину через 6 месяцев после рандомизации среднее снижение расчетной СКФ было больше в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо. Однако среднее изменение выровнялось через 2 года, а через 3 и 4 года среднее снижение рСКФ было меньшим при приеме дапаглифлозина, чем при приеме плацебо. Абсолютная разница рСКФ была меньше, чем наблюдаемая в исследовании EMPA-REG OUTCOMES; однако критерии включения в исследование DECLARE-TIMI 58 гарантировали, что у большинства участников была нормальная функция почек в начале периода лечения. В исследовании CREDENCE канаглифлозин оказывал сходное влияние на скорость клубочковой фильтрации, при этом кривые пересекались примерно через год. С другой стороны, влияние на протеинурию было существенным, возникало вскоре после начала лечения и сохранялось в течение всего периода исследования. В рандомизированном двойном слепом исследовании DELIGHT дапаглифлозин снижал отношение альбумина к креатинину в моче у больных сахарным диабетом 2 типа на 21,0 % (95 % доверительный интервал от -34,1 до -5,2; p=0,01) после 24 недель лечения. Эффект был почти мгновенным и сохранялся от 4 до 24 недель.

Несколько фактов свидетельствуют о том, что кардиопротекторное и ренопротекторное действие ингибиторов SGLT-2 в некоторой степени не зависит от их гипогликемического действия. Во-первых, снижение уровня HbA1c в исследованиях EMPA-REG OUTCOMES и DECLARE TIMI 58 было умеренным по сравнению с выраженным влиянием на сердечно-сосудистые и почечные исходы. Во-вторых, влияние на почечные исходы, по-видимому, не зависит от влияния на HbA1c. В-третьих, недавно проведенное исследование DAPA-HF у пациентов с диабетом и без него показало, что влияние на сердечно-сосудистые исходы было столь же значительным у пациентов без диабета, как и у пациентов с диабетом. Наконец, в исследовании DAPA-CKD приняли участие 4304 пациента с исходной рСКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2. с диабетом или без него были рандомизированы для лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо один раз в день. Первичной конечной точкой было устойчивое снижение рСКФ ≥ 50 %, терминальная стадия заболевания почек или почечная или сердечно-сосудистая смерть. Отмечалось значительное снижение риска достижения первичной конечной точки в группе дапаглифлозина (отношение рисков 0,61, p < 0,001) независимо от наличия у пациентов диабета.

Одним из основных механизмов действия ингибиторов SGLT-2 является снижение проксимальной канальцевой реабсорбции натрия и хлоридов в почках, что приводит к восстановлению канальцево-гломерулярной обратной связи. Это вызывает сокращение объема плазмы без активации симпатической нервной системы, уменьшает вредную клубочковую гиперфильтрацию, что приводит к лучшему долговременному сохранению почек, и улучшает диуретический и натрийуретический ответы на другие диуретики. Как это выражается в благотворном влиянии на сердечно-сосудистую систему, в настоящее время неясно. Реципиенты трансплантата сердца имеют много общих черт с популяцией пациентов с сердечной недостаточностью с метаболическими нарушениями, склонностью к коронарной болезни (аллотрансплантатная васкулопатия) и прогрессирующей нефропатией. Основываясь на этих предпосылках, исследование DAPARHT разработано для оценки гипотезы о том, что лечение дапаглифлозином в течение одного года улучшает ухудшение функции почек, которое часто наблюдается у реципиентов трансплантата сердца.