GVHD에서 Apraglutide의 개념 증명 시험

실험적: 아프라글루타이드 저용량

체중이 50.0kg을 초과하는 참가자의 경우 최대 13주 동안 매주 1회 저용량 체중 기반 아프라글루타이드 피하 주사(1.4~3.5mg)(최대 13주까지 선택적 치료 포함).

의약품: 아프라글루타이드

Apraglutide는 새로운 합성 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 수용체 작용제로서 흡수를 개선하고 장 장벽 기능을 향상시키는 작용 방식으로 장영양성인 장 표적 재생 접근법으로 작용합니다.

실험적: 아프라글루타이드 고용량

체중이 50.0kg을 초과하는 참가자의 경우 최대 13주 동안 매주 1회 고용량, 체중 기반 아프라글루타이드 SC 주사(3.5~7.6mg)(최대 13주까지 선택적 치료 포함).

의약품: 아프라글루타이드

Apraglutide는 새로운 합성 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 수용체 작용제로서 흡수를 개선하고 장 장벽 기능을 향상시키는 작용 방식으로 장영양성인 장 표적 재생 접근법으로 작용합니다.

실험적: 아프라글루타이드 표준 용량

체중이 40.0kg~49.9kg인 참가자에게 표준 용량 아프라글루타이드 SC 주사(1.4mg)를 최대 13주 동안 주 1회(추가 13주까지 선택적 치료 포함) 주사합니다.

의약품: 아프라글루타이드

Apraglutide는 새로운 합성 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 수용체 작용제로서 흡수를 개선하고 장 장벽 기능을 향상시키는 작용 방식으로 장영양성인 장 표적 재생 접근법으로 작용합니다.

부작용(AE)이 발생한 참가자 수

AE = 연구 약물과 반드시 ​​인과 관계가 있는 것은 아닌 모든 예상치 못한 의학적 사건. 심각한 AE(SAE) = 사망을 초래하는 모든 AE; 생명을 위협합니다. 입원 환자 입원이 필요하거나 기존 입원 기간이 연장되어야 합니다. 지속적이거나 심각한 장애/무능력을 초래합니다. 연구 약물에 노출된 어머니 또는 아버지에게서 태어난 신생아/유아의 선천적 기형/선천적 결함입니다. 연구자의 판단에 있어서 임상적으로 중요한 사건이다. 치료 후 발생 AE(TEAE) = 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 시 또는 그 이후에 시작되는 AE(또는 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 전에 존재하지만 치료 전 상태에 비해 치료 시작 후 중증도가 악화됨)는 아프라글루타이드 마지막 투여 후 최대 28일까지 발생합니다. 치료 전 AE = 사전 동의 후 첫 번째 투여 전에 발생함; 치료 후 AE = 마지막 투여로부터 28일 후에 발생합니다. AE는 다음과 같이 등급이 매겨집니다: 경증(1), 중등도(2), 중증(3), 생명을 위협하는(4), 사망(5).

특별 관심 분야의 치료 관련 이상반응(AESI)이 발생한 참가자 수

AESI(심각하거나 심각하지 않음)는 의뢰인의 제품 또는 프로그램과 관련된 과학적 및 의학적 우려 사항에 대한 AE로, 이에 대한 지속적인 모니터링, 추가 정보 및 의뢰인에 대한 연구자의 신속한 의사소통이 적절합니다. AESI에는 다음이 포함됩니다.

• 주사 부위 반응
• 위장 장애
• 담낭, 담도, 췌장 질환
• 유체 과부하
• 대장 폴립
• 새로 진단된 악성종양
• 전신 과민증

시간이 지남에 따라 활력 징후가 기준선에서 임상적으로 유의미한 변화를 보이는 참가자 수

수축기 혈압:

• 높음은 기준선보다 >= 160mmHg AND >=20mmHg 증가로 정의됩니다.
• 낮음은 기준선에서 <= 90mmHg AND >=20mmHg 감소로 정의됩니다.

확장기 혈압:

• 높음은 기준선보다 >= 100mmHg AND >=15mmHg 증가로 정의됩니다.
• 낮음은 기준선에서 <= 50mmHg AND >=15mmHg 감소로 정의됩니다.

심박수:

• 높음은 기준치보다 >= 120bpm AND >= 15bpm 증가로 정의됩니다.
• 낮음은 기준선에서 <= 50bpm AND >= 15bpm 감소로 정의됩니다.

기준선은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 전 마지막 측정으로 정의됩니다. 기준 이후 최소값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최소 측정값으로 정의됩니다. 기준 후 최대값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최대 측정값으로 정의됩니다.

Fridericia의 공식(QTcF)을 사용하여 심박수를 보정한 QT에서 시간이 지남에 따라 기준선에서 임상적으로 유의미한 변화가 있는 참가자 수

기준선은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 전 마지막 측정으로 정의됩니다. 기준 이후 최소값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최소 측정값으로 정의됩니다. 기준 후 최대값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최대 측정값으로 정의됩니다.

간 기능 검사에서 시간이 지남에 따라 잠재적으로 임상적으로 유의미한 값을 보이는 참가자 수: 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)

기준선은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 전 마지막 측정으로 정의됩니다. 기준 이후 최소값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최소 측정값으로 정의됩니다. 기준 후 최대값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최대 측정값으로 정의됩니다.

간 기능 검사에서 시간이 지남에 따라 잠재적으로 임상적으로 유의미한 값을 보이는 참가자 수: 총 빌리루빈

기준선은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 전 마지막 측정으로 정의됩니다. 기준 이후 최소값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최소 측정값으로 정의됩니다. 기준 후 최대값은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 후 최대 측정값으로 정의됩니다.

간 기능 검사에서 시간이 지남에 따라 잠재적으로 임상적으로 중요한 값을 갖는 참가자 수: 잠재적인 Hy의 법률 사례

잠재적인 Hy의 법칙 사례는 동일한 방문에서 ALT 또는 AST >= 3 x ULN AND 총 빌리루빈 >= 2 x ULN AND 알칼리성 포스파타제(ALP) <= 2 x ULN으로 정의되었습니다.

기준선은 아프라글루타이드의 첫 번째 투여 전 마지막 측정으로 정의됩니다.

시간 경과에 따른 항마약 항체(ADA)를 보유한 참가자 수

기준선에서 최악의 치료 후(WPT) 신체 검사로 표 이동

하부 위장관(GI) 마운트 시나이 산 aGVHD 국제 컨소시엄(MAGIC) 단계에서 56일차 전체 응답률

하부 GI관 MAGIC 단계의 56일차 전체 반응률은 56일차 하부 GI관 MAGIC 단계의 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 보인 참가자의 백분율로 정의됩니다. 하부 GI(대변량/일) MAGIC 단계는 0: <500mL/일 또는 <3/에피소드/일; 1: 500-999 mL/일 또는 3-4/에피소드/일; 2: 1000-1500 mL/일 또는 5-7/에피소드/일; 3: >1500mL/일 또는 >7/에피소드/일; 4: 장폐색 또는 심한 혈변을 동반하거나 동반하지 않는 심한 복통(양에 관계 없음).

CR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 모든 평가 가능한 기관에서 aGVHD의 모든 징후 및 증상의 완전한 해결을 나타내는 하부 GI 관 MAGIC 단계에서 점수 0입니다. PR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 다른 기관이나 부위의 진행 없이 하부 GI 관 MAGIC 단계의 한 단계 개선.

하부 위장관 MAGIC 단계의 시간 경과에 따른 전체 반응률

하부 GI관 MAGIC 단계의 전체 반응률은 주어진 시점에 하부 GI관 MAGIC 단계에서 CR 또는 PR을 보이는 참가자의 비율로 정의됩니다. 하부 GI(대변량/일) MAGIC 단계는 0: <500mL/일 또는 <3/에피소드/일; 1: 500-999 mL/일 또는 3-4/에피소드/일; 2: 1000-1500 mL/일 또는 5-7/에피소드/일; 3: >1500mL/일 또는 >7/에피소드/일; 4: 장폐색 또는 심한 혈변을 동반하거나 동반하지 않는 심한 복통(양에 관계 없음).

CR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 모든 평가 가능한 기관에서 aGVHD의 모든 징후 및 증상의 완전한 해결을 나타내는 하부 GI 관 MAGIC 단계에서 점수 0입니다. PR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 다른 기관이나 부위의 진행 없이 하부 GI 관 MAGIC 단계의 한 단계 개선.

전체 MAGIC 단계의 시간 경과에 따른 전체 응답률

피부, 하부 및 상부 위장관, 간 등 평가 가능한 4개 기관 각각에 대한 전체 MAGIC 병기의 전체 반응률은 전체 MAGIC 병기에서 CR 또는 PR을 보인 참가자의 비율로 정의됩니다. 병기값의 범위는 0에서 4까지이며 숫자가 높을수록 질병 상태가 더 나쁘다는 것을 나타냅니다. (완전한 병기 결정 기준은 다음을 참조하십시오: Harris AC, et al. Biol 혈액 골수 이식. 2016;22(1):4-10.)

CR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가적인 전신 요법의 투여 없이 4개의 평가 가능한 기관 모두에서 aGVHD의 모든 징후 및 증상의 완전한 해소를 나타내는 모든 평가 가능한 기관에서의 aGVHD 등급에 대한 점수 0. PR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 다른 기관 또는 부위의 진행 없이 aGVHD 징후 또는 증상과 관련된 하나 이상의 평가 가능한 기관에서 한 단계의 개선.

28일부터 56일까지 낮은 GI 및 총 MAGIC 점수에 대한 지속적인 전체 반응률

28일부터 56일까지 하부 GI MAGIC 점수에 대한 지속적인 전체 반응률은 28일에 하부 GI에 반응(CR 반응자 또는 PR 반응자, 자세한 내용은 결과 측정 10 설명 참조)이 있었고 56일에 하부 GI에 CR 반응자 또는 PR 반응자로 남아 있는 참가자의 비율로 정의됩니다.

총 MAGIC 점수에 대한 28일부터 56일까지 지속 가능한 전체 응답률은 28일에 총 MAGIC 점수에 대해 반응(CR 응답자 또는 PR 응답자, 자세한 내용은 결과 측정 12 설명 참조)이 있었고 56일에 총 MAGIC 점수에 대해 CR 응답자 또는 PR 응답자로 남아 있는 참가자의 백분율로 정의됩니다.

피부, 하부 및 상부 위장관, 간 등 평가 가능한 4개 기관 각각에 대한 총 MAGIC 병기 범위는 0~4이며 숫자가 높을수록 질병 상태가 더 나쁘다는 것을 나타냅니다. (완전한 병기 결정 기준은 다음을 참조하십시오: Harris AC, et al. Biol 혈액 골수 이식. 2016;22(1):4-10.)

56일째부터 총 MAGIC 점수에 대한 반응 기간

총 MAGIC 점수에 대한 56일차 반응 기간: 56일차 반응(PR 및 CR, 결과 측정 12의 정의 설명 참조)부터 사망 또는 aGVHD에 대한 새로운 전신 치료(스테로이드 >2mg/kg/일 메틸프레드니솔론[MP] 등가량의 증가 포함) 중 먼저 발생하는 시점까지의 간격으로 정의되며 최소 182일의 추적 관찰이 필요합니다.

피부, 하부 및 상부 위장관, 간 등 평가 가능한 4개 기관 각각에 대한 총 MAGIC 병기 범위는 0~4이며 숫자가 높을수록 질병 상태가 더 나쁘다는 것을 나타냅니다. (완전한 병기 결정 기준은 다음을 참조하십시오: Harris AC, et al. Biol 혈액 골수 이식. 2016;22(1):4-10.)

전체 범위 날짜는 검열됩니다. 검열됨 = 참가자가 살아 있고 전반적인 반응 평가를 놓치지 않고, aGVHD에 대한 추가 전신 치료 시작 또는 스테로이드에서 >2 mg/kg/day MP 등가 증가. 피험자는 마지막 후속 방문에서 바로 검열됩니다.

총 MAGIC 점수에 대한 28일차 응답 기간

총 MAGIC 점수에 대한 28일차 반응 기간: 28일차 반응(PR 및 CR, 결과 측정 12의 정의 설명 참조)부터 사망 또는 aGVHD에 대한 새로운 전신 치료(스테로이드 >2mg/kg/일 메틸프레드니솔론[MP] 등가량의 증가 포함) 중 먼저 발생하는 시점까지의 간격으로 정의되며 최소 182일의 추적 관찰이 필요합니다.

피부, 하부 및 상부 위장관, 간 등 평가 가능한 4개 기관 각각에 대한 총 MAGIC 병기 범위는 0~4이며 숫자가 높을수록 질병 상태가 더 나쁘다는 것을 나타냅니다. (완전한 병기 결정 기준은 다음을 참조하십시오: Harris AC, et al. Biol 혈액 골수 이식. 2016;22(1):4-10.) 전체 범위 날짜는 검열됩니다. 검열됨 = 참가자가 살아 있고 전반적인 반응 평가를 놓치지 않고, aGVHD에 대한 추가 전신 치료 시작 또는 스테로이드에서 >2 mg/kg/day MP 등가 증가. 피험자는 마지막 후속 방문에서 바로 검열됩니다.

MAGIC 점수에 따른 하부 GI 반응 기간

하부 GI 반응(CR 반응자 또는 PR 반응자, 자세한 내용은 결과 측정 10 설명 참조)의 개별 기간은 첫 번째 반응부터 기준선 또는 그 이상으로 되돌아가기까지 계산됩니다.

하부 GI 반응 기간은 참가자가 낮은 GI MAGIC 점수 CR 또는 PR 반응자로 식별된 첫 번째 날짜부터 피험자가 낮은 GI MAGIC 점수 안정 질환/진행성 질환(SD/PD, 즉 기준치로 복귀 또는 악화)이거나 치료 실패를 경험하거나 사망하는 다음 날까지의 기간으로 정의됩니다.

후퇴한 참가자의 MAGIC 점수에 따른 하부 GI 반응 기간

하부 GI 반응(CR 반응자 또는 PR 반응자, 자세한 내용은 결과 측정 10 설명 참조)의 개별 기간은 낮은 GI-aGVHD 플레어로 인해 아프라글루타이드를 사용하여 재치료한 참가자에서 기준선 또는 그보다 더 악화된 첫 번째 반응부터 계산되었으며, 아프라글루타이드 재개 후 첫 번째 반응부터 기준선 또는 더 악화된 상태로 돌아갔습니다.

하부 GI 반응 기간은 참가자가 낮은 GI MAGIC 점수 CR 또는 PR 반응자로 식별된 첫 번째 날짜부터 피험자가 낮은 GI MAGIC 점수 안정 질환/진행성 질환(SD/PD, 즉 기준치로 복귀 또는 악화)이거나 치료 실패를 경험하거나 사망하는 다음 날까지의 기간으로 정의됩니다.

MAGIC 점수당 하부 GI 반응(PR 또는 CR)을 부분적으로 또는 완료하는 데 걸리는 시간

하부 GI(대변량/일) MAGIC 단계는 0: <500mL/일 또는 <3/에피소드/일; 1: 500-999 mL/일 또는 3-4/에피소드/일; 2: 1000-1500 mL/일 또는 5-7/에피소드/일; 3: >1500mL/일 또는 >7/에피소드/일; 4: 장폐색 또는 심한 혈변을 동반하거나 동반하지 않는 심한 복통(양에 관계 없음).

CR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 모든 평가 가능한 기관에서 aGVHD의 모든 징후 및 증상의 완전한 해결을 나타내는 하부 GI 관 MAGIC 단계에서 점수 0입니다. PR: aGVHD의 초기 진행, 혼합 반응 또는 무반응에 대한 추가 전신 요법의 투여 없이 다른 기관이나 부위의 진행 없이 하부 GI 관 MAGIC 단계의 한 단계 개선.

91일까지의 모든 시점에서 전반적으로 최고의 하부 GI 반응 및 총 반응

낮은 GI MAGIC 점수에 대한 전체 응답률은 낮은 GI 점수에 대한 응답(CR 응답자 또는 PR 응답자, 자세한 내용은 결과 측정 10 설명 참조)이 있는 참가자의 백분율로 정의됩니다. 총 MAGIC 점수에 대한 전체 응답률은 총 MAGIC 점수에 대해 응답(CR 응답자 또는 PR 응답자, 자세한 내용은 결과 측정 12 설명 참조)이 있는 참가자의 비율로 정의됩니다. 최고의 전반적 하부 GI 반응 및 전체 반응은 91일까지 및 하부 GI aGVHD에 대한 추가 전신 요법 시작 전을 포함하는 임의의 시점에서의 전체 반응(PR 또는 CR)으로 정의됩니다.

피부, 하부 및 상부 위장관, 간 등 평가 가능한 4개 기관 각각에 대한 MAGIC 병기의 범위는 0~4이며 숫자가 높을수록 질병 상태가 더 나쁘다는 것을 나타냅니다. (완전한 병기 결정 기준은 다음을 참조하십시오: Harris AC, et al. Biol 혈액 골수 이식. 2016;22(1):4-10.)

아프라글루타이드 첫 번째 투여 후 무실패 생존

무실패 생존은 첫 번째 투여부터 사망, 혈액학적 악성 종양의 재발/진행 또는 치료 실패 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됩니다. 초기 진행, 혼합 반응 또는 안정적인 aGVHD에 대해 추가 전신 요법을 사용하는 경우 치료 실패가 보고됩니다.

치료 시작 후 재발하지 않는 사망까지의 시간 최대 2년

비재발 사망률은 첫 번째 투여부터 혈액학적 재발 없이 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다.

전체 생존

전체 생존기간은 첫 번째 아그라글루티드 투여부터 사망까지의 시간으로 계산됩니다.

혈액암 재발/진행이 있는 참가자의 비율

아프라글루타이드 첫 투여 후 최대 2년 동안 이식에 실패한 참가자의 비율

1차 이식 실패:

28일까지 절대 호중구 수 < 0.5 × 10^9/L 헤모글로빈 < 80 g/L 및 혈소판 < 20 × 10^9/L 감소된 강도 조건화: 기증자 세포 기원 확인이 필요함 제대혈 이식: 최대 +42일

이차 이식 실패:

재발, 감염 또는 약물 독성과 관련되지 않은 초기 이식 후 절대 호중구 수 < 0.5 × 10^9/L 감소된 강도 조건화: 기증자 조혈 손실 < 5%

CR로 인해 조기에 치료를 중단한 후 182일까지 하부 GI 발적을 경험한 참가자의 비율

완전한 낮은 GI-aGVHD 반응으로 인해 조기 중단 후 첫 번째 아프라글루타이드 투여 후 최대 182일까지 낮은 GI-aGVHD 발적의 발생률. 하부 GI-aGVHD 발적은 하부 GI에서 CR 또는 PR(자세한 내용은 결과 측정 10 설명 참조) 후 아프라글루타이드 치료 완료 후 >24시간 동안 지속되고 면역억제 요법(예: 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제 및/또는 룩소리티닙 투여)의 재증량을 요구하는 하부 GI-aGVHD의 징후 또는 증상의 증가로 정의됩니다.

RUX 치료 시작부터 아프라글루티드 첫 투여 후 91일까지의 누적 룩소리티닙(RUX) 및 전신 스테로이드(SS) 투여량

SS 및 RUX 이외의 전신 GVHD 치료법과의 병용 치료는 금지되었습니다. 시험 기간 동안 복용한 SS 및 RUX의 정확한 복용량은 복용량 조정을 포함하여 증례 보고서 양식에 기록되었습니다. 전신 스테로이드 용량은 변환된 전신 메틸프레드니솔론 등가 용량을 사용하여 계산되었습니다.

치료로 인한 감염 및 패혈증이 있는 참가자 수