Proof-of-concept-försök med Apraglutide i GVHD

Experimentell: Apraglutid låg dos

Lågdos, viktbaserad apraglutid subkutana (SC) injektioner (1,4 till 3,5 mg) en gång i veckan i upp till 13 veckor (med valfri behandling upp till ytterligare 13 veckor), för deltagare med kroppsvikt över 50,0 kg.

Läkemedel: Apraglutid

Apraglutid är en ny, syntetisk glukagonliknande peptid 2 (GLP-2) receptoragonist som fungerar som en tarmriktad regenerativ metod som är intestinotrofisk med ett verkningssätt som förbättrar absorptionen och förbättrar tarmbarriärfunktionen.

Experimentell: Apraglutid hög dos

Högdos, viktbaserad apraglutid SC-injektioner (3,5 till 7,6 mg) en gång i veckan i upp till 13 veckor (med valfri behandling upp till ytterligare 13 veckor), för deltagare med kroppsvikt över 50,0 kg.

Läkemedel: Apraglutid

Apraglutid är en ny, syntetisk glukagonliknande peptid 2 (GLP-2) receptoragonist som fungerar som en tarmriktad regenerativ metod som är intestinotrofisk med ett verkningssätt som förbättrar absorptionen och förbättrar tarmbarriärfunktionen.

Experimentell: Apraglutid standarddos

Standarddoser av apraglutid SC-injektioner (1,4 mg) en gång i veckan i upp till 13 veckor (med valfri behandling upp till ytterligare 13 veckor), för deltagare med kroppsvikt mellan 40,0 kg och 49,9 kg.

Läkemedel: Apraglutid

Apraglutid är en ny, syntetisk glukagonliknande peptid 2 (GLP-2) receptoragonist som fungerar som en tarmriktad regenerativ metod som är intestinotrofisk med ett verkningssätt som förbättrar absorptionen och förbättrar tarmbarriärfunktionen.

Antal deltagare med biverkningar (AE)

AE = alla ogynnsamma medicinska händelser som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med studieläkemedlet. Allvarlig AE (SAE)=alla AE som: resulterar i döden; är livshotande; kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse; resulterar i bestående eller betydande funktionshinder/oförmåga; är en medfödd anomali/födelsedefekt hos en nyfödd/spädbarn född av en mamma eller pappa som exponerats för studieläkemedel; är en kliniskt signifikant händelse enligt utredarens bedömning. Treatment-emergent AE (TEAE)=AE med start på eller efter den första administreringen av apraglutid (eller närvarande före den första dosen av apraglutid men försämrad i svårighetsgrad efter påbörjad behandling i förhållande till tillståndet före behandling) upp till 28 dagar efter den sista dosen av apraglutid. Förbehandling AE=uppstår efter informerat samtycke och före första dosen; efterbehandling AE=uppstår efter 28 dagar från sista dosen. AE graderas enligt följande: mild (1), måttlig (2), svår (3), livshotande (4), död (5).

Antal deltagare med behandlingsuppkommande biverkningar av särskilt intresse (AESI)

En AESI (seriös eller icke-seriös) är en AE av vetenskaplig och medicinsk oro som är specifik för sponsorns produkt eller program, för vilken kontinuerlig övervakning, ytterligare information och snabb kommunikation från utredaren till sponsorn är lämplig. AESI inkluderar:

• Reaktioner på injektionsstället
• Gastrointestinala obstruktioner
• Gallblåsa, gallvägar och bukspottkörtelsjukdom
• Vätskeöverbelastning
• Kolorektala polyper
• Nydiagnostiserade maligniteter
• Systemisk överkänslighet

Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen över tiden i vitala tecken

Systoliskt blodtryck:

• Hög definieras som >= 160 mmHg OCH >=20 mmHg ökning från baslinjen
• Låg definieras som <= 90 mmHg OCH >=20 mmHg minskning från baslinjen

Diastoliskt blodtryck:

• Hög definieras som >= 100 mmHg OCH >=15 mmHg ökning från baslinjen
• Låg definieras som <= 50 mmHg OCH >=15 mmHg minskning från baslinjen

Puls:

• Hög definieras som >= 120 bpm OCH >= 15 bpm ökning från baslinjen
• Låg definieras som <= 50 bpm OCH >= 15 bpm minskning från baslinjen

Baslinje definieras som den sista mätningen före den första dosen av apraglutid. Minsta post-baseline definieras som minimimåttet efter den första dosen av apraglutid. Maximal post-baseline definieras som den maximala mätningen efter den första dosen av apraglutid.

Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen över tid i QT korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTcF)

Baslinje definieras som den sista mätningen före den första dosen av apraglutid. Minsta post-baseline definieras som minimimåttet efter den första dosen av apraglutid. Maximal post-baseline definieras som den maximala mätningen efter den första dosen av apraglutid.

Antal deltagare med potentiellt kliniskt signifikanta värden över tid i leverfunktionstester: alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)

Baslinje definieras som den sista mätningen före den första dosen av apraglutid. Minsta post-baseline definieras som minimimåttet efter den första dosen av apraglutid. Maximal post-baseline definieras som den maximala mätningen efter den första dosen av apraglutid.

Antal deltagare med potentiellt kliniskt signifikanta värden över tid i leverfunktionstester: Totalt bilirubin

Baslinje definieras som den sista mätningen före den första dosen av apraglutid. Minsta post-baseline definieras som minimimåttet efter den första dosen av apraglutid. Maximal post-baseline definieras som den maximala mätningen efter den första dosen av apraglutid.

Antal deltagare med potentiellt kliniskt signifikanta värden över tid i leverfunktionstester: potentiella Hy's Law-fall

Potentiella Hy's Law-fall definierades som ALAT eller ASAT >= 3 x ULN OCH totalt bilirubin >= 2 x ULN OCH alkaliskt fosfatas (ALP) <= 2 x ULN vid samma besök.

Baslinje definieras som den sista mätningen före den första dosen av apraglutid.

Antal deltagare med anti-drogantikroppar (ADA) över tid

Flytta tabell från baslinje till värsta fysiska undersökningar efter behandling (WPT).

Övergripande svarsfrekvens vid dag 56 på den nedre gastrointestinala (GI) kanalen Mount Sinai aGVHD International Consortium (MAGIC) scenen

Den totala svarsfrekvensen på dag 56 på MAGIC-stadiet i det nedre mag-tarmkanalen definieras som andelen deltagare med fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) på det nedre mag-tarmkanalens MAGIC-stadium på dag 56. Lägre GI (avföringseffekt/dag) MAGIC-stadier är 0: <500 ml/dag eller <3/avsnitt/dag; 1: 500-999 ml/dag eller 3-4/avsnitt/dag; 2: 1000-1500 ml/dag eller 5-7/avsnitt/dag; 3: >1500 ml/dag eller >7/avsnitt/dag; 4: Svår buksmärta med eller utan ileus eller kraftigt blodig avföring (oavsett volym).

CR: Poäng 0 i MAGIC-stadiet i nedre mag-tarmkanalen som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGVHD i alla utvärderbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD. PR: Förbättring av ett stadium i MAGIC-stadiet i nedre mag-tarmkanalen utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD.

Övergripande svarsfrekvens över tid på MAGIC-stadiet för den nedre GI-kanalen

Den totala svarsfrekvensen på det nedre mag-tarmkanalen MAGIC-stadiet definieras som andelen deltagare med CR eller PR på det nedre mag-tarmkanalens MAGIC-stadium vid givna tidpunkter. Lägre GI (avföringseffekt/dag) MAGIC-stadier är 0: <500 ml/dag eller <3/avsnitt/dag; 1: 500-999 ml/dag eller 3-4/avsnitt/dag; 2: 1000-1500 ml/dag eller 5-7/avsnitt/dag; 3: >1500 ml/dag eller >7/avsnitt/dag; 4: Svår buksmärta med eller utan ileus eller kraftigt blodig avföring (oavsett volym).

CR: Poäng 0 i MAGIC-stadiet i nedre mag-tarmkanalen som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGVHD i alla utvärderbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD. PR: Förbättring av ett stadium i MAGIC-stadiet i nedre mag-tarmkanalen utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD.

Övergripande svarsfrekvens över tid på Total MAGIC-stadiet

Den totala svarsfrekvensen på Total MAGIC-stadieindelning för vart och ett av de fyra evaluerbara organen i huden, nedre och övre mag-tarmkanalen och levern definieras som andelen deltagare med CR eller PR på det totala MAGIC-stadiet. Stadieindelningsvärden sträcker sig från 0 till 4, med högre siffra som indikerar ett värre sjukdomstillstånd. (För fullständiga iscensättningskriterier, se: Harris AC, et al. Biol blodmärgstransplantation. 2016;22(1):4-10.)

CR: En poäng på 0 för aGVHD-graderingen i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGVHD i alla 4 evaluerbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD. PR: En förbättring av ett stadium i ett eller flera evaluerbara organ involverade med aGVHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD.

Hållbara övergripande svarsfrekvenser på det lägre GI och det totala MAGIC-resultatet från dag 28 till dag 56

Varaktig övergripande svarsfrekvens på Lower GI MAGIC Score från dag 28 till dag 56 definieras som andelen deltagare som hade ett svar (antingen CR-svarare eller PR-svarare, se beskrivning av resultatmått 10 för detaljer) på det nedre GI-värdet på dag 28 och förblir en CR-svarare eller PR-svarare på den lägre GI på dag 56.

Varaktig total svarsfrekvens från dag 28 till dag 56 på det totala MAGIC-resultatet definieras som andelen deltagare som hade ett svar (antingen CR-svarare eller PR-svarare, se beskrivningen av resultatmått 12 för detaljer) på det totala MAGIC-poängen på dag 28 och förblir en CR-svarare eller PR-svarare på det totala MAGIC-poängen på dag.

Total MAGIC stadieindelning för vart och ett av de 4 utvärderbara organen i huden, nedre och övre mag-tarmkanalen och levern varierar från 0 till 4, med högre siffror som indikerar ett värre sjukdomstillstånd. (För fullständiga iscensättningskriterier, se: Harris AC, et al. Biol blodmärgstransplantation. 2016;22(1):4-10.)

Varaktighet för svar från dag 56 på Total MAGIC Score

Varaktighet av svar från dag 56 på den totala MAGIC-poängen: definieras som intervallet från dag 56-svaret (PR och CR; se definitionsbeskrivningar i resultatmått 12) till dödsfall eller ny systemisk behandling för aGVHD (inklusive en ökning av steroider >2 mg/kg/dag metylprednisolon [MP] ekvivalent, minst 8 dagar efter uppföljning, med minst 8 dagars uppföljning.

Total MAGIC-stadieindelning för vart och ett av de 4 utvärderbara organen i huden, nedre och övre mag-tarmkanalen och levern varierar från 0 till 4, med högre siffror som indikerar ett värre sjukdomstillstånd. (För fullständiga iscensättningskriterier, se: Harris AC, et al. Biol blodmärgstransplantation. 2016;22(1):4-10.)

Fullständiga datum censureras. Censurerad = deltagare vid liv och utan att missa övergripande svarsbedömning, initiering av ytterligare systemisk behandling för aGVHD eller ökning med >2 mg/kg/dag MP-ekvivalent i steroider. Försökspersoner är högercensurerade vid sitt senaste uppföljningsbesök.

Varaktighet för svar från dag 28 på Total MAGIC Score

Varaktighet av svar från dag 28 på den totala MAGIC-poängen: definieras som intervallet från dag 28-svar (PR och CR; se definitionsbeskrivningar i resultatmått 12) till dödsfall eller ny systemisk behandling för aGVHD (inklusive en ökning av steroider >2 mg/kg/dag metylprednisolon [MP] ekvivalent, minst 8 dagar efter uppföljning, med minst 8 dagar.

Total MAGIC-stadieindelning för vart och ett av de 4 utvärderbara organen i huden, nedre och övre mag-tarmkanalen och levern varierar från 0 till 4, med högre siffror som indikerar ett värre sjukdomstillstånd. (För fullständiga iscensättningskriterier, se: Harris AC, et al. Biol blodmärgstransplantation. 2016;22(1):4-10.) Fullständiga datum censureras. Censurerad = deltagare vid liv och utan att missa övergripande svarsbedömning, initiering av ytterligare systemisk behandling för aGVHD eller ökning med >2 mg/kg/dag MP-ekvivalent i steroider. Försökspersoner är högercensurerade vid sitt senaste uppföljningsbesök.

Varaktighet för lägre GI-svar per MAGIC-poäng

Individuell varaktighet av lägre GI-svar (antingen CR-svarare eller PR-svarare, se beskrivning av resultatmått 10 för detaljer) räknat från det första svaret för att återgå till baslinjen eller sämre.

Varaktigheten av lägre GI-svar definieras som varaktigheten från det första datumet då en deltagare identifieras som en Lower GI MAGIC Score CR eller PR-svarare tills nästa datum då en patient är Lower GI MAGIC Score stabil sjukdom/progression sjukdom (SD/PD; d.v.s. återgår till baslinjen eller förvärras), upplever behandlingsmisslyckande eller dör först.

Varaktighet för lägre GI-svar per MAGIC-poäng hos retirerade deltagare

Individuell varaktighet av lägre GI-svar (antingen CR-svarare eller PR-svarare, se beskrivning av resultatmått 10 för detaljer) räknat från det första svaret för att återgå till baslinjen eller sämre hos deltagare som återbehandlades med apraglutid på grund av en lägre GI-aGVHD-flare, räknat från det första svaret efter återstart av apraglutid till värre återgång till baslinjen.

Varaktigheten av lägre GI-svar definieras som varaktigheten från det första datumet då en deltagare identifieras som en Lower GI MAGIC Score CR eller PR-svarare tills nästa datum då en patient är Lower GI MAGIC Score stabil sjukdom/progression sjukdom (SD/PD; d.v.s. återgår till baslinjen eller förvärras), upplever behandlingsmisslyckande eller dör först.

Tid till partiell eller fullständig lägre GI-respons (PR eller CR) per MAGIC-poäng

Lägre GI (avföringseffekt/dag) MAGIC-stadier är 0: <500 ml/dag eller <3/avsnitt/dag; 1: 500-999 ml/dag eller 3-4/avsnitt/dag; 2: 1000-1500 ml/dag eller 5-7/avsnitt/dag; 3: >1500 ml/dag eller >7/avsnitt/dag; 4: Svår buksmärta med eller utan ileus eller kraftigt blodig avföring (oavsett volym).

CR: Poäng 0 i MAGIC-stadiet i nedre mag-tarmkanalen som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGVHD i alla utvärderbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD. PR: Förbättring av ett stadium i MAGIC-stadiet i nedre mag-tarmkanalen utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGVHD.

Bästa övergripande lägre GI-respons och totalrespons vid vilken tidpunkt som helst fram till och inklusive dag 91

Den totala svarsfrekvensen på Lower GI MAGIC Score definieras som andelen deltagare som hade ett svar (antingen CR-svarare eller PR-svarare, se beskrivning av resultatmått 10 för detaljer) på det lägre GI-poängen. Den totala svarsfrekvensen på det totala MAGIC-resultatet definieras som andelen deltagare som hade ett svar (antingen CR-svarare eller PR-svarare, se beskrivning av resultatmått 12 för detaljer) på det totala MAGIC-poängen. Bästa totala lägre GI-svar och totalt svar definieras som totalt svar (PR eller CR) vid vilken tidpunkt som helst fram till och inklusive dag 91 och före start av ytterligare systemisk behandling för lägre GI aGVHD.

MAGISK stadieindelning för vart och ett av de 4 utvärderbara organen i huden, nedre och övre mag-tarmkanalen och levern varierar från 0 till 4, med högre siffror som indikerar ett värre sjukdomstillstånd. (För fullständiga iscensättningskriterier, se: Harris AC, et al. Biol blodmärgstransplantation. 2016;22(1):4-10.)

Felfri överlevnad efter den första dosen av Apraglutid

Misslyckandefri överlevnad definieras som tiden från första dosen till döden, återfall/progression av hematologisk malignitet eller behandlingsmisslyckande, beroende på vilket som inträffar först. Behandlingssvikt rapporteras när ytterligare systemiska terapier används för tidigare progression, blandat svar eller stabil aGVHD.

Dags till icke-återfallsdödlighet upp till 2 år efter behandlingsstart

Icke-återfallsmortalitet definieras som tiden från första dosen till döden utan föregående hematologiskt återfall.

Total överlevnad

Total överlevnad beräknas som tiden från den första dosen av apgraglutid till döden.

Procentandel av deltagare med hematologisk malignitet återfall/progression

Andel deltagare med transplantatfel upp till 2 år efter den första dosen av apraglutid

Primärt transplantatfel:

Absolut antal neutrofiler < 0,5 × 10^9/L dag 28 Hemoglobin <80 g/L och trombocyter < 20 × 10^9/L Konditionering med reducerad intensitet: Bekräftelse av donatorcellursprung krävs Navelsträngsblodtransplantation: Upp till dag +42

Sekundärt transplantatfel:

Absolut neutrofilantal < 0,5 × 10^9/L efter initial engraftment som inte är relaterad till återfall, infektion eller läkemedelstoxicitet. Minskad intensitetskonditionering: Förlust av donatorhematopoiesis till < 5 %

Procentandel av deltagare som upplevde flare av lägre GI efter dag 182 efter tidigare avslutad behandling på grund av CR

Incidensen av lägre GI-aGVHD-flamma upp till dag 182 efter den första apraglutiddosen efter tidigare upphörande på grund av fullständigt lägre GI-aGVHD-svar. Ett lägre GI-aGVHD-utbrott definieras som varje ökning av tecken eller symtom på lägre GI-aGVHD som kvarstår i >24 timmar efter avslutad apraglutidbehandling efter en CR eller PR i det nedre GI (se beskrivning av resultatmått 10 för detaljer) och kräver återupptrappning av immunsuppressiv terapi (t.ex. ruxolitinib dosering).

Kumulativa doser av ruxolitinib (RUX) och systemiska steroider (SS) från start av RUX-behandlingen fram till dag 91 efter den första dosen av Apraglutid

Samtidig behandling med annan systemisk GVHD-terapi än SS och RUX var förbjuden. Den exakta dosen av SS och RUX som tagits under hela försöket registrerades i fallrapportformuläret, inklusive eventuella dosjusteringar. Systemisk steroiddos beräknades med användning av den omvandlade systemiska metylprednisolonekvivalentdosen.

Antal deltagare med behandlingsuppkommande infektioner och sepsis