Teste de prova de conceito de apraglutida em GVHD

Experimental: Dose Baixa de Apraglutida

Injeções subcutâneas (SC) de apraglutido com base no peso e em baixas doses (1,4 a 3,5 mg) uma vez por semana por até 13 semanas (com tratamento opcional por até 13 semanas adicionais), para participantes com peso corporal superior a 50,0 kg.

Medicamento: Apraglutida

A apraglutida é um novo agonista do receptor sintético do peptídeo 2 semelhante ao glucagon (GLP-2) que atua como uma abordagem regenerativa direcionada ao intestino que é intestinotrófico com um modo de ação que melhora a absorção e aumenta a função da barreira intestinal.

Experimental: Dose alta de apraglutida

Injeções SC de apraglutido em altas doses com base no peso (3,5 a 7,6 mg) uma vez por semana por até 13 semanas (com tratamento opcional por até 13 semanas adicionais), para participantes com peso corporal superior a 50,0 kg.

Medicamento: Apraglutida

A apraglutida é um novo agonista do receptor sintético do peptídeo 2 semelhante ao glucagon (GLP-2) que atua como uma abordagem regenerativa direcionada ao intestino que é intestinotrófico com um modo de ação que melhora a absorção e aumenta a função da barreira intestinal.

Experimental: Dose Padrão de Apraglutida

Injeções SC de apraglutida em dose padrão (1,4 mg) uma vez por semana por até 13 semanas (com tratamento opcional por até 13 semanas adicionais), para participantes com peso corporal entre 40,0 kg e 49,9 kg.

Medicamento: Apraglutida

A apraglutida é um novo agonista do receptor sintético do peptídeo 2 semelhante ao glucagon (GLP-2) que atua como uma abordagem regenerativa direcionada ao intestino que é intestinotrófico com um modo de ação que melhora a absorção e aumenta a função da barreira intestinal.

Número de participantes com eventos adversos (EAs)

EA=qualquer ocorrência médica indesejada que não tenha necessariamente uma relação causal com o medicamento em estudo. EA Grave (EAG)=qualquer EA que: resulte em morte; é fatal; requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente; resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa; é uma anomalia congênita/defeito congênito em um neonato/bebê nascido de mãe ou pai exposto ao medicamento do estudo; é um evento clinicamente significativo na opinião do investigador. EA emergente do tratamento (TEAE) = EA com início durante ou após a primeira administração de apraglutido (ou presente antes da primeira dose de apraglutido, mas piorando em gravidade após o início do tratamento em relação ao estado pré-tratamento) até 28 dias após a última dose de apraglutido. EA pré-tratamento=ocorre após consentimento informado e antes da primeira dose; EA pós-tratamento = ocorre 28 dias após a última dose. Os EA são classificados da seguinte forma: leve (1), moderado (2), grave (3), risco de vida (4), morte (5).

Número de participantes com eventos adversos de interesse especial emergentes do tratamento (EAIEs)

Um EAIE (grave ou não grave) é um EA de preocupação científica e médica específico para o produto ou programa do Patrocinador, para o qual é apropriado monitoramento contínuo, informações adicionais e comunicação rápida do Investigador ao Patrocinador. Os EAIE incluem:

• Reações no local da injeção
• Obstruções gastrointestinais
• Doença da vesícula biliar, biliar e pancreática
• Sobrecarga de fluidos
• Pólipos colorretais
• Malignidades recentemente diagnosticadas
• Hipersensibilidade sistêmica

Número de participantes com alterações clinicamente significativas em relação à linha de base ao longo do tempo nos sinais vitais

Pressão arterial sistólica:

• Alto é definido como >= 160 mmHg E >=20 mmHg de aumento em relação ao valor basal
• Baixo é definido como <= 90 mmHg E >=20 mmHg de diminuição em relação ao valor basal

Pressão Arterial Diastólica:

• Alto é definido como >= 100 mmHg E >=15 mmHg de aumento em relação ao valor basal
• Baixo é definido como <= 50 mmHg E >=15 mmHg de diminuição em relação ao valor basal

Frequência cardíaca:

• Alto é definido como >= 120 bpm E >= 15 bpm de aumento em relação ao valor basal
• Baixo é definido como <= 50 bpm E >= diminuição de 15 bpm em relação ao valor basal

A linha de base é definida como a última medição antes da primeira dose de apraglutida. O mínimo pós-linha de base é definido como a medida mínima após a primeira dose de apraglutida. O máximo pós-linha de base é definido como a medição máxima após a primeira dose de apraglutida.

Número de participantes com alterações clinicamente significativas desde o início ao longo do tempo no QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF)

A linha de base é definida como a última medição antes da primeira dose de apraglutida. O mínimo pós-linha de base é definido como a medida mínima após a primeira dose de apraglutida. O máximo pós-linha de base é definido como a medição máxima após a primeira dose de apraglutida.

Número de participantes com valores potencialmente clinicamente significativos ao longo do tempo em testes de função hepática: Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST)

A linha de base é definida como a última medição antes da primeira dose de apraglutida. O mínimo pós-linha de base é definido como a medida mínima após a primeira dose de apraglutida. O máximo pós-linha de base é definido como a medição máxima após a primeira dose de apraglutida.

Número de participantes com valores potencialmente clinicamente significativos ao longo do tempo em testes de função hepática: bilirrubina total

A linha de base é definida como a última medição antes da primeira dose de apraglutida. O mínimo pós-linha de base é definido como a medida mínima após a primeira dose de apraglutida. O máximo pós-linha de base é definido como a medição máxima após a primeira dose de apraglutida.

Número de participantes com valores potencialmente clinicamente significativos ao longo do tempo em testes de função hepática: casos potenciais da lei de Hy

Os casos potenciais da Lei de Hy foram definidos como ALT ou AST >= 3 x LSN E bilirrubina total >= 2 x LSN E fosfatase alcalina (ALP) <= 2 x LSN na mesma consulta.

A linha de base é definida como a última medição antes da primeira dose de apraglutida.

Número de participantes com anticorpos antidrogas (ADAs) ao longo do tempo

Tabela de mudança da linha de base para os piores exames físicos pós-tratamento (WPT)

Taxa de resposta geral no dia 56 no estágio do Consórcio Internacional Mount Sinai aGVHD do Trato Gastrointestinal Inferior (GI) (MAGIC)

A taxa de resposta geral no Dia 56 no estágio MAGIC do trato GI inferior é definida como a porcentagem de participantes com resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) no estágio MAGIC do trato GI inferior no Dia 56. Os estágios MAGIC de GI inferior (produção de fezes/dia) são 0: <500 mL/dia ou <3/episódios/dia; 1: 500-999 mL/dia ou 3-4/episódios/dia; 2: 1000-1500 mL/dia ou 5-7/episódios/dia; 3: >1.500 mL/dia ou >7/episódios/dia; 4: Dor abdominal intensa com ou sem íleo ou fezes com sangue intenso (independentemente do volume).

CR: Pontuação de 0 no estágio MAGIC do trato GI inferior que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de DECHa em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de DECHa. PR: Melhoria de um estágio no estágio MAGIC do trato GI inferior sem progressão em outros órgãos ou locais, sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão mais precoce, resposta mista ou não resposta de DECHa.

Taxa geral de resposta ao longo do tempo no estágio MAGIC do trato GI inferior

A taxa de resposta geral no estágio MAGIC do trato GI inferior é definida como a porcentagem de participantes com CR ou PR no estágio MAGIC do trato GI inferior em determinados momentos. Os estágios MAGIC de GI inferior (produção de fezes/dia) são 0: <500 mL/dia ou <3/episódios/dia; 1: 500-999 mL/dia ou 3-4/episódios/dia; 2: 1000-1500 mL/dia ou 5-7/episódios/dia; 3: >1.500 mL/dia ou >7/episódios/dia; 4: Dor abdominal intensa com ou sem íleo ou fezes com sangue intenso (independentemente do volume).

CR: Pontuação de 0 no estágio MAGIC do trato GI inferior que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de DECHa em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de DECHa. PR: Melhoria de um estágio no estágio MAGIC do trato GI inferior sem progressão em outros órgãos ou locais, sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão mais precoce, resposta mista ou não resposta de DECHa.

Taxa geral de resposta ao longo do tempo no estágio Total MAGIC

A taxa de resposta geral no estadiamento MAGIC Total para cada um dos 4 órgãos avaliáveis: pele, trato GI inferior e superior e fígado é definida como a porcentagem de participantes com CR ou PR no estágio MAGIC total. Os valores de estadiamento variam de 0 a 4, sendo que números maiores indicam pior estado da doença. (Para critérios completos de estadiamento, consulte: Harris AC, et al. Transplante de Medula Sanguínea Biol. 2016;22(1):4-10.)

CR: Uma pontuação de 0 para a classificação de DECHa em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de DECHa em todos os 4 órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de DECHa. PR: Uma melhora de um estágio em um ou mais órgãos avaliáveis ​​envolvidos com sinais ou sintomas de DECHa sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão mais precoce, resposta mista ou não resposta de DECHa.

Taxas de resposta geral duráveis ​​no IG inferior e na pontuação MAGIC total do dia 28 ao dia 56

A taxa de resposta geral durável na pontuação MAGIC de GI inferior do dia 28 ao dia 56 é definida como a porcentagem de participantes que tiveram uma resposta (seja respondedor CR ou respondedor PR, consulte a descrição da Medida de Resultado 10 para obter detalhes) no GI inferior no Dia 28 e permanecem respondedores CR ou respondedores PR no GI inferior no Dia 56.

A taxa de resposta geral durável do Dia 28 ao Dia 56 na Pontuação MAGIC Total é definida como a porcentagem de participantes que tiveram uma resposta (seja respondedor CR ou respondedor PR, consulte a descrição da Medida de Resultado 12 para obter detalhes) na pontuação MAGIC total no Dia 28 e permanecem respondedores CR ou respondedores PR na pontuação MAGIC total no Dia 56.

O estadiamento MAGIC total para cada um dos 4 órgãos avaliáveis: pele, trato GI inferior e superior e fígado varia de 0 a 4, com números mais altos indicando pior estado da doença. (Para critérios completos de estadiamento, consulte: Harris AC, et al. Transplante de Medula Sanguínea Biol. 2016;22(1):4-10.)

Duração da resposta a partir do dia 56 na pontuação total do MAGIC

Duração da resposta a partir do Dia 56 na pontuação MAGIC total: definida como o intervalo desde a resposta do Dia 56 (PR e CR; consulte as descrições das definições na Medida de Resultado 12) até a morte ou nova terapia sistêmica para DECHa (incluindo um aumento de esteroides >2 mg/kg/dia equivalente a metilprednisolona [MP]), o que ocorrer primeiro, com pelo menos 182 dias de acompanhamento.

O estadiamento MAGIC total para cada um dos 4 órgãos avaliáveis: pele, trato GI inferior e superior e fígado varia de 0 a 4, com números mais altos indicando pior estado da doença. (Para critérios completos de estadiamento, consulte: Harris AC, et al. Transplante de Medula Sanguínea Biol. 2016;22(1):4-10.)

As datas completas são censuradas. Censurado = participantes vivos e sem perder a avaliação da resposta geral, início de terapia sistêmica adicional para DECHa ou aumento de> 2 mg/kg/dia equivalente de MP em esteróides. Os assuntos são censurados à direita em sua última visita de acompanhamento.

Duração da resposta a partir do dia 28 na pontuação MAGIC total

Duração da resposta a partir do Dia 28 na pontuação MAGIC total: definida como o intervalo desde a resposta do Dia 28 (PR e CR; consulte as descrições das definições na Medida de Resultado 12) até a morte ou nova terapia sistêmica para DECHa (incluindo um aumento de esteroides >2 mg/kg/dia equivalente a metilprednisolona [MP]), o que ocorrer primeiro, com pelo menos 182 dias de acompanhamento.

O estadiamento MAGIC total para cada um dos 4 órgãos avaliáveis: pele, trato GI inferior e superior e fígado varia de 0 a 4, com números mais altos indicando pior estado da doença. (Para critérios completos de estadiamento, consulte: Harris AC, et al. Transplante de Medula Sanguínea Biol. 2016;22(1):4-10.) As datas completas são censuradas. Censurado = participantes vivos e sem perder a avaliação da resposta geral, início de terapia sistêmica adicional para DECHa ou aumento de> 2 mg/kg/dia equivalente de MP em esteróides. Os assuntos são censurados à direita em sua última visita de acompanhamento.

Duração da resposta GI inferior por pontuação MAGIC

Duração individual da resposta GI inferior (seja respondedor CR ou respondedor PR, ver descrição da Medida de Resultado 10 para obter detalhes) contada a partir da primeira resposta até retornar à linha de base ou pior.

A duração da resposta GI inferior é definida como a duração desde a primeira data em que um participante é identificado como respondedor CR ou PR de pontuação MAGIC inferior GI até a próxima data em que o sujeito apresenta doença estável/doença progredida com pontuação MAGIC inferior GI (SD/PD; ou seja, retorno à linha de base ou piora), apresenta falha no tratamento ou morre, o que ocorrer primeiro.

Duração da resposta GI inferior por pontuação MAGIC em participantes retirados

Duração individual da resposta GI inferior (seja respondedor CR ou respondedor PR, consulte a descrição da Medida de Resultado 10 para obter detalhes) contada a partir da primeira resposta até retornar ao valor basal ou pior em participantes que foram tratados novamente com apraglutido devido a um agravamento GI-aGVHD mais baixo, contado a partir da primeira resposta após o reinício do apraglutido até retornar ao valor basal ou pior.

A duração da resposta GI inferior é definida como a duração desde a primeira data em que um participante é identificado como respondedor CR ou PR de pontuação MAGIC inferior GI até a próxima data em que o sujeito apresenta doença estável/doença progredida com pontuação MAGIC inferior GI (SD/PD; ou seja, retorno à linha de base ou piora), apresenta falha no tratamento ou morre, o que ocorrer primeiro.

Tempo para resposta GI inferior parcial ou completa (PR ou CR) por pontuação MAGIC

Os estágios MAGIC de GI inferior (produção de fezes/dia) são 0: <500 mL/dia ou <3/episódios/dia; 1: 500-999 mL/dia ou 3-4/episódios/dia; 2: 1000-1500 mL/dia ou 5-7/episódios/dia; 3: >1.500 mL/dia ou >7/episódios/dia; 4: Dor abdominal intensa com ou sem íleo ou fezes com sangue intenso (independentemente do volume).

CR: Pontuação de 0 no estágio MAGIC do trato GI inferior que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de DECHa em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de DECHa. PR: Melhoria de um estágio no estágio MAGIC do trato GI inferior sem progressão em outros órgãos ou locais, sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão mais precoce, resposta mista ou não resposta de DECHa.

Melhor resposta geral de menor índice GI e resposta total em qualquer momento até o dia 91 inclusive

A taxa de resposta global na Pontuação GI MAGIC Inferior é definida como a percentagem de participantes que tiveram uma resposta (seja respondedor CR ou respondedor PR, consulte a descrição da Medida de Resultado 10 para obter detalhes) na pontuação GI inferior. A taxa de resposta geral na pontuação MAGIC total é definida como a porcentagem de participantes que tiveram uma resposta (seja respondedor CR ou respondedor PR, consulte a descrição da Medida de Resultado 12 para obter detalhes) na pontuação MAGIC total. A melhor resposta GI inferior geral e a resposta total são definidas como a resposta global (PR ou CR) em qualquer momento até e incluindo o Dia 91 e antes do início da terapia sistêmica adicional para DECHa GI inferior.

O estadiamento MAGIC para cada um dos 4 órgãos avaliáveis: pele, trato GI inferior e superior e fígado varia de 0 a 4, com números mais altos indicando pior estado da doença. (Para critérios completos de estadiamento, consulte: Harris AC, et al. Transplante de Medula Sanguínea Biol. 2016;22(1):4-10.)

Sobrevivência sem falhas após a primeira dose de apraglutida

A sobrevida livre de falha é definida como o tempo desde a primeira dose até a morte, recidiva/progressão da malignidade hematológica ou falha do tratamento, o que ocorrer primeiro. A falha do tratamento é relatada quando terapias sistêmicas adicionais são usadas para qualquer progressão anterior, resposta mista ou DECHa estável.

Tempo para mortalidade sem recidiva até 2 anos após o início do tratamento

A mortalidade sem recidiva é definida como o tempo desde a primeira dose até a morte sem recidiva hematológica anterior.

Sobrevivência geral

A sobrevivência global é calculada como o tempo desde a primeira dose de apgraglutido até à morte.

Porcentagem de participantes com recidiva/progressão de malignidade hematológica

Porcentagem de participantes com falha do enxerto até 2 anos após a primeira dose de apraglutida

Falha primária do enxerto:

Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 × 10^9/L no Dia 28 Hemoglobina <80 g/L e plaquetas < 20 × 10^9/L Condicionamento de intensidade reduzida: É necessária a confirmação da origem da célula do doador Transplante de sangue do cordão umbilical: Até o Dia +42

Falência secundária do enxerto:

Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 × 10^9/L após o enxerto inicial não relacionado a recidiva, infecção ou toxicidade medicamentosa Condicionamento de intensidade reduzida: Perda de hematopoiese do doador para < 5%

Porcentagem de participantes que apresentaram crise gastrointestinal inferior até o dia 182 após interrupção precoce do tratamento devido à RC

Incidência de exacerbação de GI-aGVHD mais baixa até o dia 182 após a primeira dose de apraglutido após interrupção precoce devido à resposta completa de GI-aGVHD mais baixa. Um agravamento de DECHa GI inferior é definido como qualquer aumento nos sinais ou sintomas de DECHa GI inferior que é sustentado por> 24 horas após a conclusão do tratamento com apraglutida após uma CR ou PR no GI inferior (consulte a descrição da Medida de Resultado 10 para obter detalhes) e requer novo escalonamento da terapia imunossupressora (por exemplo, corticosteroide, inibidores de calcineurina e/ou dosagem de ruxolitinibe).

Doses cumulativas de ruxolitinibe (RUX) e esteroides sistêmicos (SS) desde o início do tratamento com RUX até o dia 91 após a primeira dose de apraglutida

O tratamento concomitante com qualquer terapia sistêmica para DECH que não seja SS e RUX foi proibido. A dose exata de SS e RUX tomada durante o ensaio foi registrada no formulário de relato de caso, incluindo quaisquer ajustes de dose. A dose sistêmica de esteroides foi calculada usando a dose equivalente convertida de metilprednisolona sistêmica.

Número de participantes com infecções emergentes do tratamento e sepse