Proof-of-concept-onderzoek met Apraglutide bij GVHD

Experimenteel: Araglutide lage dosis

Lage dosis, op gewicht gebaseerde subcutane (SC) apraglutide-injecties (1,4 tot 3,5 mg) eenmaal per week gedurende maximaal 13 weken (met optionele behandeling tot nog eens 13 weken), voor deelnemers met een lichaamsgewicht van meer dan 50,0 kg.

Geneesmiddel: Apraglutide

Apraglutide is een nieuwe, synthetische glucagon-achtige peptide-2 (GLP-2)-receptoragonist die werkt als een op de darm gerichte regeneratieve benadering die intestinale troof is met een werkingswijze die de absorptie verbetert en de darmbarrièrefunctie verbetert.

Experimenteel: Araglutide hoge dosis

Hooggedoseerde, op gewicht gebaseerde apraglutide SC-injecties (3,5 tot 7,6 mg) eenmaal per week gedurende maximaal 13 weken (met optionele behandeling tot nog eens 13 weken), voor deelnemers met een lichaamsgewicht van meer dan 50,0 kg.

Geneesmiddel: Apraglutide

Apraglutide is een nieuwe, synthetische glucagon-achtige peptide-2 (GLP-2)-receptoragonist die werkt als een op de darm gerichte regeneratieve benadering die intestinale troof is met een werkingswijze die de absorptie verbetert en de darmbarrièrefunctie verbetert.

Experimenteel: Araglutide standaarddosis

Standaarddosis apraglutide SC-injecties (1,4 mg) eenmaal per week gedurende maximaal 13 weken (met optionele behandeling tot nog eens 13 weken), voor deelnemers met een lichaamsgewicht tussen 40,0 kg en 49,9 kg.

Geneesmiddel: Apraglutide

Apraglutide is een nieuwe, synthetische glucagon-achtige peptide-2 (GLP-2)-receptoragonist die werkt als een op de darm gerichte regeneratieve benadering die intestinale troof is met een werkingswijze die de absorptie verbetert en de darmbarrièrefunctie verbetert.

Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's)

AE = elk ongewenst medisch voorval dat niet noodzakelijkerwijs een causaal verband heeft met het onderzoeksgeneesmiddel. Ernstige AE (SAE)=elke AE die: de dood tot gevolg heeft; is levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereist; resulteert in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/ongeschiktheid; een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is bij een pasgeborene/zuigeling van een moeder of vader die is blootgesteld aan het onderzoeksgeneesmiddel; is naar het oordeel van de onderzoeker een klinisch significante gebeurtenis. Tijdens de behandeling optredende bijwerking (TEAE)=AE die begint op of na de eerste toediening van apraglutide (of aanwezig is vóór de eerste dosis apraglutide, maar verergert in ernst na het starten van de behandeling ten opzichte van de toestand vóór de behandeling) tot 28 dagen na de laatste dosis apraglutide. AE vóór de behandeling = treedt op na geïnformeerde toestemming en vóór de eerste dosis; AE na behandeling = treedt op 28 dagen na de laatste dosis. Bijwerkingen worden als volgt geclassificeerd: mild (1), matig (2), ernstig (3), levensbedreigend (4), dood (5).

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen van speciaal belang (AESI's)

Een AESI (ernstig of niet-ernstig) is een AE van wetenschappelijk en medisch belang die specifiek is voor het product of programma van de Sponsor, waarvoor voortdurende monitoring, aanvullende informatie en snelle communicatie door de Onderzoeker naar de Sponsor passend is. AESI's omvatten:

• Reacties op de injectieplaats
• Gastro-intestinale obstructies
• Galblaas-, gal- en pancreasziekte
• Vloeistofoverbelasting
• Colorectale poliepen
• Nieuw gediagnosticeerde maligniteiten
• Systemische overgevoeligheid

Aantal deelnemers met klinisch significante veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de loop van de tijd in vitale functies

Systolische bloeddruk:

• Hoog wordt gedefinieerd als een stijging van >= 160 mmHg EN >=20 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde
• Laag wordt gedefinieerd als een afname van <= 90 mmHg EN >=20 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde

Diastolische bloeddruk:

• Hoog wordt gedefinieerd als een stijging van >= 100 mmHg EN >=15 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde
• Laag wordt gedefinieerd als een afname van <= 50 mmHg EN >=15 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde

Hartslag:

• Hoog wordt gedefinieerd als >= 120 bpm EN >= 15 bpm stijging ten opzichte van de basislijn
• Laag wordt gedefinieerd als <= 50 bpm EN >= 15 bpm afname ten opzichte van de basislijn

De uitgangswaarde wordt gedefinieerd als de laatste meting voorafgaand aan de eerste dosis apraglutide. Minimale post-baseline wordt gedefinieerd als de minimale meting na de eerste dosis apraglutide. Maximale post-baseline wordt gedefinieerd als de maximale meting na de eerste dosis apraglutide.

Aantal deelnemers met klinisch significante veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de loop van de tijd in QT, gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF)

De uitgangswaarde wordt gedefinieerd als de laatste meting voorafgaand aan de eerste dosis apraglutide. Minimale post-baseline wordt gedefinieerd als de minimale meting na de eerste dosis apraglutide. Maximale post-baseline wordt gedefinieerd als de maximale meting na de eerste dosis apraglutide.

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante waarden in de loop van de tijd bij leverfunctietests: alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST)

De uitgangswaarde wordt gedefinieerd als de laatste meting voorafgaand aan de eerste dosis apraglutide. Minimale post-baseline wordt gedefinieerd als de minimale meting na de eerste dosis apraglutide. Maximale post-baseline wordt gedefinieerd als de maximale meting na de eerste dosis apraglutide.

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante waarden in de loop van de tijd bij leverfunctietests: totaal bilirubine

De uitgangswaarde wordt gedefinieerd als de laatste meting voorafgaand aan de eerste dosis apraglutide. Minimale post-baseline wordt gedefinieerd als de minimale meting na de eerste dosis apraglutide. Maximale post-baseline wordt gedefinieerd als de maximale meting na de eerste dosis apraglutide.

Aantal deelnemers met potentieel klinisch significante waarden in de loop van de tijd bij leverfunctietests: potentiële rechtszaken van Hy

Potentiële gevallen van de wet van Hy werden gedefinieerd als ALT of AST >= 3 x ULN EN totaal bilirubine >= 2 x ULN EN alkalische fosfatase (ALP) <= 2 x ULN tijdens hetzelfde bezoek.

De uitgangswaarde wordt gedefinieerd als de laatste meting voorafgaand aan de eerste dosis apraglutide.

Aantal deelnemers met antimedicijnantilichamen (ADA's) in de loop van de tijd

Verschuif de tabel van basislijn naar lichamelijk onderzoek na de slechtste behandeling (WPT).

Totaal responspercentage op dag 56 in het stadium van het lagere maag-darmkanaal van de berg Sinaï aGVHD International Consortium (MAGIC)

Het totale responspercentage op dag 56 in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) op het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal op dag 56. Lagere GI (ontlastingsproductie/dag) MAGIC-fasen zijn 0: <500 ml/dag of <3/episodes/dag; 1: 500-999 ml/dag of 3-4/afleveringen/dag; 2: 1000-1500 ml/dag of 5-7/afleveringen/dag; 3: >1500 ml/dag of >7/afleveringen/dag; 4: Ernstige buikpijn met of zonder ileus of erg bloederige ontlasting (ongeacht het volume).

CR: Score van 0 in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal, wat duidt op een volledige oplossing van alle tekenen en symptomen van aGVHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD. PR: Verbetering van één fase in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD.

Totaal responspercentage in de loop van de tijd op het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal

Het totale responspercentage in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met CR of PR in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal op bepaalde tijdstippen. Lagere GI (ontlastingsproductie/dag) MAGIC-fasen zijn 0: <500 ml/dag of <3/episodes/dag; 1: 500-999 ml/dag of 3-4/afleveringen/dag; 2: 1000-1500 ml/dag of 5-7/afleveringen/dag; 3: >1500 ml/dag of >7/afleveringen/dag; 4: Ernstige buikpijn met of zonder ileus of erg bloederige ontlasting (ongeacht het volume).

CR: Score van 0 in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal, wat duidt op een volledige oplossing van alle tekenen en symptomen van aGVHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD. PR: Verbetering van één fase in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD.

Algemeen responspercentage in de loop van de tijd op het Total MAGIC-podium

Het totale responspercentage op de totale MAGIC-stadiëring voor elk van de vier evalueerbare organen: de huid, het onderste en bovenste maagdarmkanaal en de lever wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met CR of PR in de totale MAGIC-fase. Stagingwaarden variëren van 0 tot 4, waarbij een hoger getal een slechtere ziektetoestand aangeeft. (Voor volledige ensceneringscriteria, zie: Harris AC, et al. Biol-bloedmergtransplantatie. 2016;22(1):4-10.)

CR: Een score van 0 voor de aGVHD-beoordeling in alle evalueerbare organen, wat duidt op een volledige oplossing van alle tekenen en symptomen van aGVHD in alle vier de evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD. PR: Een verbetering van één stadium in een of meer evalueerbare organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGVHD, zonder progressie in andere organen of plaatsen, zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD.

Duurzame algehele responspercentages op de lagere GI en de totale MAGIC-score van dag 28 tot dag 56

Het duurzame algehele responspercentage op de lagere GI MAGIC-score van dag 28 tot dag 56 wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat op dag 28 een respons had (CR-responder of PR-responder, zie de beschrijving van uitkomstmaat 10 voor details) op de lagere GI en op dag 56 een CR-responder of PR-responder op de lagere GI blijft.

Het duurzame algehele responspercentage van dag 28 tot dag 56 op de totale MAGIC-score wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een respons had (CR-responder of PR-responder, zie de beschrijving van uitkomstmaat 12 voor details) op de totale MAGIC-score op dag 28 en een CR-responder of PR-responder blijft op de totale MAGIC-score op dag 56.

De totale MAGIC-stadiëring voor elk van de 4 evalueerbare organen van de huid, het onderste en bovenste maag-darmkanaal en de lever varieert van 0 tot 4, waarbij een hoger getal een slechtere ziektetoestand aangeeft. (Voor volledige ensceneringscriteria, zie: Harris AC, et al. Biol-bloedmergtransplantatie. 2016;22(1):4-10.)

Duur van de respons vanaf dag 56 op de totale MAGIC-score

Duur van de respons vanaf dag 56 op de totale MAGIC-score: gedefinieerd als het interval vanaf de respons op dag 56 (PR en CR; zie definitiebeschrijvingen in uitkomstmaat 12) tot overlijden of nieuwe systemische therapie voor aGVHD (inclusief een toename van steroïden >2 mg/kg/dag methylprednisolon [MP] equivalent), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, met ten minste 182 dagen follow-up.

De totale MAGIC-stadiëring voor elk van de 4 evalueerbare organen van de huid, het onderste en bovenste maag-darmkanaal en de lever varieert van 0 tot 4, waarbij een hoger getal een slechtere ziektetoestand aangeeft. (Voor volledige ensceneringscriteria, zie: Harris AC, et al. Biol-bloedmergtransplantatie. 2016;22(1):4-10.)

Datums met een volledig bereik worden gecensureerd. Gecensureerd = deelnemers levend en zonder de beoordeling van de algehele respons te missen, start van aanvullende systemische therapie voor aGVHD of verhoging van >2 mg/kg/dag MP-equivalent in steroïden. Onderwerpen worden bij hun laatste vervolgbezoek terecht gecensureerd.

Duur van de respons Vanaf dag 28 op de totale MAGIC-score

Duur van de respons vanaf dag 28 op de totale MAGIC-score: gedefinieerd als het interval vanaf de respons op dag 28 (PR en CR; zie definitiebeschrijvingen in uitkomstmaat 12) tot overlijden of nieuwe systemische therapie voor aGVHD (inclusief een toename van steroïden >2 mg/kg/dag methylprednisolon [MP] equivalent), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, met ten minste 182 dagen follow-up.

De totale MAGIC-stadiëring voor elk van de 4 evalueerbare organen van de huid, het onderste en bovenste maag-darmkanaal en de lever varieert van 0 tot 4, waarbij een hoger getal een slechtere ziektetoestand aangeeft. (Voor volledige ensceneringscriteria, zie: Harris AC, et al. Biol-bloedmergtransplantatie. 2016;22(1):4-10.) Datums met een volledig bereik worden gecensureerd. Gecensureerd = deelnemers levend en zonder de beoordeling van de algehele respons te missen, start van aanvullende systemische therapie voor aGVHD of verhoging van >2 mg/kg/dag MP-equivalent in steroïden. Onderwerpen worden bij hun laatste vervolgbezoek terecht gecensureerd.

Duur van lagere GI-respons per MAGIC-score

Individuele duur van de lagere GI-respons (CR-responder of PR-responder, zie de beschrijving van uitkomstmaat 10 voor details) geteld vanaf de eerste respons tot terugkeer naar de uitgangswaarde of erger.

De duur van de lagere GI-respons wordt gedefinieerd als de duur vanaf de eerste datum waarop een deelnemer wordt geïdentificeerd als een CR- of PR-responder met een lagere GI MAGIC-score tot de volgende datum waarop een proefpersoon een stabiele ziekte/verergerde ziekte (SD/PD; d.w.z. terugkeer naar uitgangswaarde of verslechtering) ervaart, faalt in de behandeling of overlijdt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Duur van lagere GI-respons per MAGIC-score bij teruggetrokken deelnemers

Individuele duur van de lagere GI-respons (CR-responder of PR-responder, zie de beschrijving van Uitkomstmaatstaf 10 voor details) geteld vanaf de eerste respons tot terugkeer naar de uitgangswaarde of slechter bij deelnemers die opnieuw werden behandeld met apraglutide vanwege een lagere GI-aGVHD-opflakkering, geteld vanaf de eerste respons na herstart van apraglutide tot terugkeer naar de uitgangswaarde of erger.

De duur van de lagere GI-respons wordt gedefinieerd als de duur vanaf de eerste datum waarop een deelnemer wordt geïdentificeerd als een CR- of PR-responder met een lagere GI MAGIC-score tot de volgende datum waarop een proefpersoon een stabiele ziekte/verergerde ziekte (SD/PD; d.w.z. terugkeer naar uitgangswaarde of verslechtering) ervaart, faalt in de behandeling of overlijdt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Tijd tot gedeeltelijke of volledige lagere GI-respons (PR of CR) per MAGIC-score

Lagere GI (ontlastingsproductie/dag) MAGIC-fasen zijn 0: <500 ml/dag of <3/episodes/dag; 1: 500-999 ml/dag of 3-4/afleveringen/dag; 2: 1000-1500 ml/dag of 5-7/afleveringen/dag; 3: >1500 ml/dag of >7/afleveringen/dag; 4: Ernstige buikpijn met of zonder ileus of erg bloederige ontlasting (ongeacht het volume).

CR: Score van 0 in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal, wat duidt op een volledige oplossing van alle tekenen en symptomen van aGVHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD. PR: Verbetering van één fase in het MAGIC-stadium van het lagere maagdarmkanaal zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGVHD.

Beste algehele lagere GI-respons en totale respons op elk tijdstip tot en met dag 91

Het totale responspercentage op de lagere GI MAGIC-score wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een respons had (CR-responder of PR-responder, zie de beschrijving van Uitkomstmaatstaf 10 voor details) op de lagere GI-score. Het totale responspercentage op de Totale MAGIC-score wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat een respons had (CR-responder of PR-responder, zie de beschrijving van Uitkomstmaat 12 voor details) op de totale MAGIC-score. De beste algehele respons op de lagere GI en de totale respons worden gedefinieerd als de algehele respons (PR of CR) op elk tijdstip tot en met dag 91 en vóór de start van aanvullende systemische therapie voor aGVHD met een lagere GI.

MAGIC-stadiëring voor elk van de 4 evalueerbare organen van de huid, het onderste en bovenste maag-darmkanaal en de lever varieert van 0 tot 4, waarbij een hoger getal een slechtere ziektetoestand aangeeft. (Voor volledige ensceneringscriteria, zie: Harris AC, et al. Biol-bloedmergtransplantatie. 2016;22(1):4-10.)

Faalvrije overleving na de eerste dosis araglutide

Faalvrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot overlijden, terugval/progressie van de hematologische maligniteit of falen van de behandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Er wordt melding gemaakt van falen van de behandeling wanneer aanvullende systemische therapieën worden gebruikt voor eerdere progressie, gemengde respons of stabiele aGVHD.

Tijd tot sterfte zonder terugval tot 2 jaar na aanvang van de behandeling

Sterfte zonder terugval wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot het overlijden zonder voorafgaande hematologische terugval.

Algehele overleving

De totale overleving wordt berekend als de tijd vanaf de eerste dosis apgraglutide tot de dood.

Percentage deelnemers met terugval/progressie van hematologische maligniteiten

Percentage deelnemers met transplantaatfalen tot 2 jaar na de eerste dosis araglutide

Primaire transplantaatfalen:

Absoluut aantal neutrofielen < 0,5 × 10^9/l op dag 28 Hemoglobine <80 g/l en bloedplaatjes < 20 × 10^9/l Conditionering met verminderde intensiteit: bevestiging van de oorsprong van de donorcel is vereist Navelstrengbloedtransplantatie: tot dag +42

Secundair transplantaatfalen:

Absoluut aantal neutrofielen < 0,5 × 10^9/l na initiële transplantatie, niet gerelateerd aan terugval, infectie of geneesmiddeltoxiciteit Verminderde intensiteitsconditionering: verlies van donorhematopoëse tot < 5%

Percentage deelnemers dat op dag 182 een lagere GI-flare ervoer na eerdere stopzetting van de behandeling vanwege CR

Incidentie van opflakkeringen met lagere GI-aGVHD tot dag 182 na de eerste dosis apraglutide na eerdere stopzetting als gevolg van een volledige lagere GI-aGVHD-respons. Een opflakkering van een lagere GI-aGVHD wordt gedefinieerd als elke toename van klachten of symptomen van een lagere GI-aGVHD die langer dan 24 uur aanhoudt na voltooiing van de behandeling met apraglutide na een CR of PR in de lagere GI (zie de beschrijving van Uitkomstmaat 10 voor details) en die een her-escalatie van de immunosuppressieve therapie vereist (bijv. dosering van corticosteroïden, calcineurineremmers en/of ruxolitinib).

Cumulatieve doses Ruxolitinib (RUX) en systemische steroïden (SS) vanaf het begin van de RUX-behandeling tot dag 91 na de eerste dosis araglutide

Gelijktijdige behandeling met een andere systemische GVHD-therapie dan SS en RUX was verboden. De exacte dosis SS en RUX die tijdens de proef werd ingenomen, werd vastgelegd in het casusrapportformulier, inclusief eventuele dosisaanpassingen. De systemische dosis steroïden werd berekend met behulp van de omgerekende systemische equivalente dosis van methylprednisolon.

Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende infecties en sepsis