Essai de preuve de concept de l'apraglutide dans la GVHD

Expérimental: Apraglutide faible dose

Injections sous-cutanées (SC) d'apraglutide en fonction du poids (1,4 à 3,5 mg) une fois par semaine pendant 13 semaines maximum (avec traitement facultatif jusqu'à 13 semaines supplémentaires), pour les participants pesant plus de 50,0 kg.

Médicament: Apraglutide

L'apraglutide est un nouvel agoniste synthétique du récepteur du peptide 2 de type glucagon (GLP-2) qui agit comme une approche régénérative ciblée sur l'intestin qui est intestinotrophe avec un mode d'action qui améliore l'absorption et renforce la fonction de barrière intestinale.

Expérimental: Apraglutide dose élevée

Injections SC d'apraglutide en fonction du poids (3,5 à 7,6 mg) une fois par semaine pendant 13 semaines maximum (avec traitement facultatif jusqu'à 13 semaines supplémentaires), pour les participants pesant plus de 50,0 kg.

Médicament: Apraglutide

L'apraglutide est un nouvel agoniste synthétique du récepteur du peptide 2 de type glucagon (GLP-2) qui agit comme une approche régénérative ciblée sur l'intestin qui est intestinotrophe avec un mode d'action qui améliore l'absorption et renforce la fonction de barrière intestinale.

Expérimental: Dose standard d’apraglutide

Injections d'apraglutide SC à dose standard (1,4 mg) une fois par semaine pendant 13 semaines maximum (avec traitement facultatif jusqu'à 13 semaines supplémentaires), pour les participants pesant entre 40,0 kg et 49,9 kg.

Médicament: Apraglutide

L'apraglutide est un nouvel agoniste synthétique du récepteur du peptide 2 de type glucagon (GLP-2) qui agit comme une approche régénérative ciblée sur l'intestin qui est intestinotrophe avec un mode d'action qui améliore l'absorption et renforce la fonction de barrière intestinale.

Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI)

AE = tout événement médical indésirable qui n'a pas nécessairement de relation causale avec le médicament à l'étude. EI grave (EIG) = tout EI qui : entraîne la mort ; met la vie en danger ; nécessite une hospitalisation ou une prolongation d'une hospitalisation existante ; entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante ; il s'agit d'une anomalie congénitale/anomalie congénitale chez un nouveau-né/nourrisson né d'une mère ou d'un père exposé au médicament à l'étude ; est un événement cliniquement significatif selon le jugement de l'enquêteur. EI apparu pendant le traitement (TEAE) = EI ayant débuté pendant ou après la première administration d'apraglutide (ou présent avant la première dose d'apraglutide mais s'aggravant après le début du traitement par rapport à l'état pré-traitement) jusqu'à 28 jours après la dernière dose d'apraglutide. EI avant traitement = survient après le consentement éclairé et avant la première dose ; EI post-traitement = survient 28 jours après la dernière dose. Les EI sont classés comme suit : légers (1), modérés (2), graves (3), mettant la vie en danger (4), mortels (5).

Nombre de participants présentant des événements indésirables présentant un intérêt particulier (AESI) survenus pendant le traitement

Un AESI (grave ou non grave) est un EI de préoccupation scientifique et médicale spécifique au produit ou au programme du sponsor, pour lequel une surveillance continue, des informations supplémentaires et une communication rapide de l'investigateur au sponsor sont appropriées. Les AESI comprennent :

• Réactions au site d'injection
• Obstructions gastro-intestinales
• Maladies de la vésicule biliaire, des voies biliaires et du pancréas
• Surcharge de liquide
• Polypes colorectaux
• Tumeurs malignes nouvellement diagnostiquées
• Hypersensibilité systémique

Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs initiales au fil du temps dans les signes vitaux

Tension artérielle systolique:

• Élevé est défini comme une augmentation >= 160 mmHg ET une augmentation >=20 mmHg par rapport à la ligne de base.
• Faible est défini comme une diminution <= 90 mmHg ET >=20 mmHg par rapport à la ligne de base.

Pression artérielle diastolique :

• Élevé est défini comme une augmentation >= 100 mmHg ET >= 15 mmHg par rapport à la ligne de base.
• Faible est défini comme une diminution <= 50 mmHg ET >=15 mmHg par rapport à la ligne de base.

Fréquence cardiaque :

• Élevé est défini comme >= 120 bpm ET >= 15 bpm d'augmentation par rapport à la ligne de base.
• Faible est défini comme une diminution <= 50 bpm ET >= 15 bpm par rapport à la ligne de base.

La ligne de base est définie comme la dernière mesure avant la première dose d'apraglutide. Le minimum post-base est défini comme la mesure minimale après la première dose d'apraglutide. Le maximum post-ligne de base est défini comme la mesure maximale après la première dose d'apraglutide.

Nombre de participants présentant des changements cliniquement significatifs par rapport à la valeur initiale au fil du temps dans l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)

La ligne de base est définie comme la dernière mesure avant la première dose d'apraglutide. Le minimum post-base est défini comme la mesure minimale après la première dose d'apraglutide. Le maximum post-ligne de base est défini comme la mesure maximale après la première dose d'apraglutide.

Nombre de participants présentant des valeurs potentiellement cliniquement significatives au fil du temps dans les tests de la fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)

La ligne de base est définie comme la dernière mesure avant la première dose d'apraglutide. Le minimum post-base est défini comme la mesure minimale après la première dose d'apraglutide. Le maximum post-ligne de base est défini comme la mesure maximale après la première dose d'apraglutide.

Nombre de participants présentant des valeurs potentiellement cliniquement significatives au fil du temps dans les tests de la fonction hépatique : bilirubine totale

La ligne de base est définie comme la dernière mesure avant la première dose d'apraglutide. Le minimum post-base est défini comme la mesure minimale après la première dose d'apraglutide. Le maximum post-ligne de base est défini comme la mesure maximale après la première dose d'apraglutide.

Nombre de participants présentant des valeurs potentiellement cliniquement significatives au fil du temps dans les tests de la fonction hépatique : cas potentiels liés à la loi de Hy

Les cas potentiels selon la loi de Hy ont été définis comme ALT ou AST >= 3 x LSN ET bilirubine totale >= 2 x LSN ET phosphatase alcaline (ALP) <= 2 x LSN lors de la même visite.

La ligne de base est définie comme la dernière mesure avant la première dose d'apraglutide.

Nombre de participants présentant des anticorps anti-médicaments (ADA) au fil du temps

Déplacer le tableau des examens physiques de référence vers les pires examens physiques post-traitement (WPT)

Taux de réponse global au jour 56 sur le stade du tractus gastro-intestinal inférieur (GI) Mount Sinai aGVHD International Consortium (MAGIC)

Le taux de réponse global au jour 56 au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur est défini comme le pourcentage de participants ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur au jour 56. Les stades MAGIC de l'IG inférieur (production de selles/jour) sont 0 : <500 ml/jour ou <3/épisodes/jour ; 1 : 500-999 mL/jour ou 3-4/épisodes/jour ; 2 : 1 000 à 1 500 ml/jour ou 5 à 7/épisodes/jour ; 3 : >1 500 ml/jour ou >7/épisodes/jour ; 4 : Douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus ou selles très sanglantes (quel que soit le volume).

CR : score de 0 au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur qui indique une résolution complète de tous les signes et symptômes de l'aGVHD dans tous les organes évaluables sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour toute progression antérieure, réponse mixte ou non-réponse de l'aGVHD. PR : Amélioration d'un stade du stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur sans progression dans d'autres organes ou sites sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour une progression plus précoce, une réponse mixte ou une non-réponse de l'aGVHD.

Taux de réponse global au fil du temps au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur

Le taux de réponse global au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur est défini comme le pourcentage de participants avec CR ou PR au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur à des moments donnés. Les stades MAGIC de l'IG inférieur (production de selles/jour) sont 0 : <500 ml/jour ou <3/épisodes/jour ; 1 : 500-999 mL/jour ou 3-4/épisodes/jour ; 2 : 1 000 à 1 500 ml/jour ou 5 à 7/épisodes/jour ; 3 : >1 500 ml/jour ou >7/épisodes/jour ; 4 : Douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus ou selles très sanglantes (quel que soit le volume).

CR : score de 0 au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur qui indique une résolution complète de tous les signes et symptômes de l'aGVHD dans tous les organes évaluables sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour toute progression antérieure, réponse mixte ou non-réponse de l'aGVHD. PR : Amélioration d'un stade du stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur sans progression dans d'autres organes ou sites sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour une progression plus précoce, une réponse mixte ou une non-réponse de l'aGVHD.

Taux de réponse global au fil du temps sur la scène Total MAGIC

Le taux de réponse global sur la classification Total MAGIC pour chacun des 4 organes évaluables de la peau, du tractus gastro-intestinal inférieur et supérieur et du foie est défini comme le pourcentage de participants avec CR ou PR au stade MAGIC total. Les valeurs de stade vont de 0 à 4, un nombre plus élevé indiquant un état de maladie plus grave. (Pour les critères complets de stadification, voir : Harris AC, et al. Greffe de moelle sanguine Biol. 2016;22(1):4-10.)

CR : Un score de 0 pour le classement de l'aGVHD dans tous les organes évaluables qui indique une résolution complète de tous les signes et symptômes de l'aGVHD dans les 4 organes évaluables sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour toute progression antérieure, réponse mixte ou non-réponse de l'aGVHD. PR : Une amélioration d'un stade dans un ou plusieurs organes évaluables impliqués dans des signes ou symptômes de l'aGVHD sans progression dans d'autres organes ou sites sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour une progression plus précoce, une réponse mixte ou une non-réponse de l'aGVHD.

Taux de réponse globaux durables sur l'IG inférieur et le score MAGIC total du jour 28 au jour 56

Le taux de réponse global durable sur le score MAGIC GI inférieur du jour 28 au jour 56 est défini comme le pourcentage de participants qui ont eu une réponse (soit un répondeur CR, soit un répondeur PR, voir la description de la mesure de résultat 10 pour plus de détails) sur l'IG inférieur au jour 28 et qui restent un répondeur CR ou un répondeur PR sur l'IG inférieur au jour 56.

Le taux de réponse global durable du jour 28 au jour 56 sur le score MAGIC total est défini comme le pourcentage de participants qui ont eu une réponse (soit un répondeur CR, soit un répondeur PR, voir la description de la mesure de résultat 12 pour plus de détails) sur le score MAGIC total au jour 28 et restent un répondeur CR ou un répondeur PR sur le score MAGIC total au jour 56.

Le classement MAGIC total pour chacun des 4 organes évaluables que sont la peau, le tractus gastro-intestinal inférieur et supérieur et le foie varie de 0 à 4, un nombre plus élevé indiquant un état de maladie plus grave. (Pour les critères complets de stadification, voir : Harris AC, et al. Greffe de moelle sanguine Biol. 2016;22(1):4-10.)

Durée de réponse à partir du jour 56 sur le score MAGIC total

Durée de réponse à partir du jour 56 sur le score MAGIC total : défini comme l'intervalle entre la réponse au jour 56 (RP et CR ; voir les descriptions des définitions dans la mesure de résultat 12) jusqu'au décès ou à un nouveau traitement systémique pour l'aGVHD (y compris une augmentation des stéroïdes > 2 mg/kg/jour d'équivalent méthylprednisolone [MP]), selon la première éventualité, avec au moins 182 jours de suivi.

Le classement MAGIC total pour chacun des 4 organes évaluables que sont la peau, le tractus gastro-intestinal inférieur et supérieur et le foie va de 0 à 4, un nombre plus élevé indiquant un état de maladie plus grave. (Pour les critères complets de stadification, voir : Harris AC, et al. Greffe de moelle sanguine Biol. 2016;22(1):4-10.)

Les dates complètes sont censurées. Censuré = participants vivants et n'ayant pas manqué l'évaluation de la réponse globale, le début d'un traitement systémique supplémentaire pour l'aGVHD ou une augmentation de > 2 mg/kg/jour d'équivalent MP en stéroïdes. Les sujets sont censurés à juste titre lors de leur dernière visite de suivi.

Durée de réponse à partir du jour 28 sur le score MAGIC total

Durée de réponse à partir du jour 28 sur le score MAGIC total : défini comme l'intervalle entre la réponse au jour 28 (RP et CR ; voir les descriptions des définitions dans la mesure de résultat 12) jusqu'au décès ou à un nouveau traitement systémique pour l'aGVHD (y compris une augmentation des stéroïdes > 2 mg/kg/jour d'équivalent méthylprednisolone [MP]), selon la première éventualité, avec au moins 182 jours de suivi.

Le classement MAGIC total pour chacun des 4 organes évaluables que sont la peau, le tractus gastro-intestinal inférieur et supérieur et le foie va de 0 à 4, un nombre plus élevé indiquant un état de maladie plus grave. (Pour les critères complets de stadification, voir : Harris AC, et al. Greffe de moelle sanguine Biol. 2016;22(1):4-10.) Les dates complètes sont censurées. Censuré = participants vivants et n'ayant pas manqué l'évaluation de la réponse globale, le début d'un traitement systémique supplémentaire pour l'aGVHD ou une augmentation de > 2 mg/kg/jour d'équivalent MP en stéroïdes. Les sujets sont censurés à juste titre lors de leur dernière visite de suivi.

Durée de la réponse gastro-intestinale inférieure par score MAGIC

Durée individuelle de la réponse gastro-intestinale inférieure (soit répondeur CR, soit répondeur PR, voir la description de la mesure de résultat 10 pour plus de détails) comptée à partir de la première réponse jusqu'au retour à la ligne de base ou pire.

La durée de la réponse gastro-intestinale inférieure est définie comme la durée à partir de la première date à laquelle un participant est identifié comme répondeur CR ou PR avec un score GI MAGIC inférieur jusqu'à la date suivante où un sujet atteint une maladie stable/une maladie progressive (SD/PD ; c'est-à-dire un retour à la ligne de base ou une aggravation), un échec thérapeutique ou un décès, selon la première éventualité.

Durée de la réponse gastro-intestinale inférieure par score MAGIC chez les participants retraités

Durée individuelle de la réponse gastro-intestinale inférieure (soit répondeur CR, soit répondeur PR, voir la description de la mesure de résultat 10 pour plus de détails) comptée à partir de la première réponse jusqu'au retour à la ligne de base ou pire chez les participants qui ont été retraités avec l'apraglutide en raison d'une poussée GI-aGVHD plus faible, comptée à partir de la première réponse après le redémarrage de l'apraglutide jusqu'au retour à la ligne de base ou pire.

La durée de la réponse gastro-intestinale inférieure est définie comme la durée à partir de la première date à laquelle un participant est identifié comme répondeur CR ou PR avec un score GI MAGIC inférieur jusqu'à la date suivante où un sujet atteint une maladie stable/une maladie progressive (SD/PD ; c'est-à-dire un retour à la ligne de base ou une aggravation), un échec thérapeutique ou un décès, selon la première éventualité.

Délai avant une réponse gastro-intestinale inférieure partielle ou complète (PR ou CR) selon le score MAGIC

Les stades MAGIC de l'IG inférieur (production de selles/jour) sont 0 : <500 ml/jour ou <3/épisodes/jour ; 1 : 500-999 mL/jour ou 3-4/épisodes/jour ; 2 : 1 000 à 1 500 ml/jour ou 5 à 7/épisodes/jour ; 3 : >1 500 ml/jour ou >7/épisodes/jour ; 4 : Douleurs abdominales sévères avec ou sans iléus ou selles très sanglantes (quel que soit le volume).

CR : score de 0 au stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur qui indique une résolution complète de tous les signes et symptômes de l'aGVHD dans tous les organes évaluables sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour toute progression antérieure, réponse mixte ou non-réponse de l'aGVHD. PR : Amélioration d'un stade du stade MAGIC du tractus gastro-intestinal inférieur sans progression dans d'autres organes ou sites sans administration de thérapies systémiques supplémentaires pour une progression plus précoce, une réponse mixte ou une non-réponse de l'aGVHD.

Meilleure réponse GI inférieure globale et réponse totale à tout moment jusqu'au jour 91 inclus

Le taux de réponse global sur le score GI MAGIC inférieur est défini comme le pourcentage de participants qui ont eu une réponse (soit un répondeur CR, soit un répondeur PR, voir la description de la mesure de résultat 10 pour plus de détails) sur le score GI inférieur. Le taux de réponse global sur le score MAGIC total est défini comme le pourcentage de participants qui ont eu une réponse (soit un répondeur CR, soit un répondeur PR, voir la description de la mesure de résultat 12 pour plus de détails) sur le score MAGIC total. La meilleure réponse globale du GI inférieur et la réponse totale sont définies comme la réponse globale (PR ou CR) à tout moment jusqu'au jour 91 inclus et avant le début d'un traitement systémique supplémentaire pour l'aGVHD du GI inférieur.

Le classement MAGIC pour chacun des 4 organes évaluables que sont la peau, le tractus gastro-intestinal inférieur et supérieur et le foie varie de 0 à 4, un nombre plus élevé indiquant un état de maladie plus grave. (Pour les critères complets de stadification, voir : Harris AC, et al. Greffe de moelle sanguine Biol. 2016;22(1):4-10.)

Survie sans échec après la première dose d'apraglutide

La survie sans échec est définie comme le temps écoulé entre la première dose et le décès, la rechute/progression d'une hémopathie maligne ou l'échec du traitement, selon la première éventualité. Un échec du traitement est signalé lorsque des thérapies systémiques supplémentaires sont utilisées pour toute progression précoce, réponse mixte ou aGVHD stable.

Délai avant mortalité sans rechute jusqu'à 2 ans après le début du traitement

La mortalité sans rechute est définie comme le temps écoulé entre la première dose et le décès sans rechute hématologique préalable.

Survie globale

La survie globale est calculée comme le temps écoulé entre la première dose d'apgraglutide et le décès.

Pourcentage de participants présentant une rechute/progression d'une hémopathie maligne

Pourcentage de participants présentant un échec de greffe jusqu'à 2 ans après la première dose d'apraglutide

Échec du greffon primaire :

Nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 10^9/L au jour 28 Hémoglobine < 80 g/L et plaquettes < 20 × 10^9/L Conditionnement à intensité réduite : une confirmation de l'origine des cellules du donneur est requise Greffe de sang de cordon : jusqu'au jour +42

Échec du greffon secondaire :

Nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 10 ^ 9/L après la prise de greffe initiale, non lié à une rechute, une infection ou une toxicité médicamenteuse Conditionnement à intensité réduite : perte de l'hématopoïèse du donneur à < 5 %

Pourcentage de participants ayant présenté une poussée d'IG inférieur au jour 182 après l'arrêt antérieur du traitement en raison d'une RC

Incidence d'une poussée plus faible de GI-aGVHD jusqu'au jour 182 après la première dose d'apraglutide après un arrêt précoce en raison d'une réponse complète de GI-aGVHD plus faible. Une poussée de GI-aGVHD inférieure est définie comme toute augmentation des signes ou symptômes de GI-aGVHD inférieure qui persiste pendant > 24 heures après la fin du traitement par l'apraglutide suite à une RC ou une PR dans le GI inférieur (voir la description de la mesure de résultat 10 pour plus de détails) et nécessite une nouvelle escalade du traitement immunosuppresseur (par exemple, corticostéroïdes, inhibiteurs de la calcineurine et/ou dosage du ruxolitinib).

Doses cumulées de ruxolitinib (RUX) et de stéroïdes systémiques (SS) depuis le début du traitement par RUX jusqu'au jour 91 après la première dose d'apraglutide

Le traitement concomitant avec tout traitement systémique contre la GVHD autre que SS et RUX était interdit. La dose exacte de SS et de RUX prise tout au long de l'essai a été enregistrée dans le formulaire de rapport de cas, y compris tout ajustement de dose. La dose systémique de stéroïdes a été calculée en utilisant la dose équivalente systémique convertie de méthylprednisolone.

Nombre de participants atteints d'infections apparues pendant le traitement et de sepsis