GVHDにおけるアプラグルチドの概念実証試験

実験的：アプラグルチド低用量

体重が50.0 kgを超える参加者を対象に、低用量の体重に基づくアプラグルチド皮下（SC）注射（1.4～3.5 mg）を週1回、最長13週間（オプションの治療によりさらに最長13週間）行う。

薬：アプラグルチド

アプラグルチドは、新しい合成グルカゴン様ペプチド 2 (GLP-2) 受容体アゴニストであり、吸収を改善し、腸のバリア機能を強化する作用機序を備えた腸栄養性である、腸を標的とした再生アプローチとして機能します。

実験的：アプラグルチド高用量

体重が50.0 kgを超える参加者を対象に、体重に基づいた高用量のアプラグルチド皮下注射（3.5～7.6 mg）を週1回、最大13週間（オプションの治療を追加して最大13週間）行う。

薬：アプラグルチド

アプラグルチドは、新しい合成グルカゴン様ペプチド 2 (GLP-2) 受容体アゴニストであり、吸収を改善し、腸のバリア機能を強化する作用機序を備えた腸栄養性である、腸を標的とした再生アプローチとして機能します。

実験的：アプラグルチドの標準用量

体重 40.0 kg ～ 49.9 kg の参加者を対象に、標準用量のアプラグルチド皮下注射 (1.4 mg) を週 1 回、最長 13 週間投与します (オプションの治療はさらに 13 週間まで)。

薬：アプラグルチド

アプラグルチドは、新しい合成グルカゴン様ペプチド 2 (GLP-2) 受容体アゴニストであり、吸収を改善し、腸のバリア機能を強化する作用機序を備えた腸栄養性である、腸を標的とした再生アプローチとして機能します。

有害事象（AE）のある参加者の数

AE=治験薬と必ずしも因果関係を持たない、望ましくない医学的出来事。 重篤な AE (SAE) = 死に至るあらゆる AE。生命を脅かすものです。入院または既存の入院の延長が必要な場合。持続的または重大な障害/無能力をもたらす。研究薬に曝露された母親または父親から生まれた新生児/乳児の先天異常/先天異常である。治験責任医師の判断において、臨床的に重要な事象である。 治療中に出現したAE（TEAE）=アプラグルチドの初回投与以降に始まり、アプラグルチドの最後の投与後28日までのAE（またはアプラグルチドの初回投与前に存在するが、治療開始後の重症度が治療前の状態と比べて悪化している）。 治療前 AE = インフォームドコンセント後、初回投与前に発生。治療後 AE = 最後の投与から 28 日後に発生。 AE は次のように等級分けされます: 軽度 (1)、中等度 (2)、重度 (3)、生命を脅かす (4)、死亡 (5)。

治療中に発生した特別な有害事象（AESI）のある参加者の数

AESI（重篤または非重篤）は、治験依頼者の製品またはプログラムに特有の科学的および医学的懸念のある AE であり、継続的なモニタリング、追加情報、治験責任医師による治験依頼者への迅速な連絡が適切です。 AESI には次のものが含まれます。

• 注射部位の反応
• 胃腸閉塞
• 胆嚢、胆道、膵臓の病気
• 体液過負荷
• 結腸直腸ポリープ
• 新たに診断された悪性腫瘍
• 全身性過敏症

バイタルサインがベースラインから経時的に臨床的に重大な変化を示した参加者の数

収縮期血圧：

• 高値は、ベースラインから 160 mmHg 以上、かつ 20 mmHg 以上の増加として定義されます。
• 低とは、ベースラインから 90 mmHg 以下、かつ 20 mmHg 以上の低下として定義されます

拡張期血圧:

• 高とは、ベースラインから 100 mmHg 以上、かつ 15 mmHg 以上の増加として定義されます
• 低とは、ベースラインから 50 mmHg 以下、かつ 15 mmHg 以上の低下として定義されます

心拍：

• 高とは、ベースラインから 120 bpm 以上、かつ 15 bpm 以上の増加として定義されます
• 低とは、ベースラインから 50 bpm 以下かつ 15 bpm 以上の減少として定義されます

ベースラインは、アプラグルチドの初回投与前の最後の測定値として定義されます。 ベースライン後の最小値は、アプラグルチドの初回投与後の最小測定値として定義されます。 ベースライン後の最大値は、アプラグルチドの初回投与後の最大測定値として定義されます。

フリデリシアの公式 (QTcF) を使用して心拍数を補正した QT で、時間の経過とともにベースラインから臨床的に重大な変化があった参加者の数

ベースラインは、アプラグルチドの初回投与前の最後の測定値として定義されます。 ベースライン後の最小値は、アプラグルチドの初回投与後の最小測定値として定義されます。 ベースライン後の最大値は、アプラグルチドの初回投与後の最大測定値として定義されます。

肝機能検査で臨床的に重要な可能性のある値を経時的に示した参加者数: アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)

ベースラインは、アプラグルチドの初回投与前の最後の測定値として定義されます。 ベースライン後の最小値は、アプラグルチドの初回投与後の最小測定値として定義されます。 ベースライン後の最大値は、アプラグルチドの初回投与後の最大測定値として定義されます。

肝機能検査で臨床的に重要な可能性のある値を経時的に示した参加者の数: 総ビリルビン

ベースラインは、アプラグルチドの初回投与前の最後の測定値として定義されます。 ベースライン後の最小値は、アプラグルチドの初回投与後の最小測定値として定義されます。 ベースライン後の最大値は、アプラグルチドの初回投与後の最大測定値として定義されます。

肝機能検査において臨床的に重要な値を示す可能性のある参加者の長期推移：Hy法訴訟の可能性

ハイの法則の可能性がある症例は、同じ来院での ALT または AST >= 3 x ULN、および総ビリルビン >= 2 x ULN、およびアルカリホスファターゼ (ALP) <= 2 x ULN として定義されました。

ベースラインは、アプラグルチドの初回投与前の最後の測定値として定義されます。

抗薬物抗体（ADA）を持つ参加者の数の推移

ベースラインから最悪の治療後（WPT）身体検査までの移行表

下部消化管 (GI) 管マウントシナイ aGVHD 国際コンソーシアム (MAGIC) ステージでの 56 日目の全体的な奏効率

下部消化管MAGICステージでの56日目の全奏効率は、56日目で下部消化管MAGICステージで完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を示した参加者の割合として定義されます。 低GI (1日あたりの便排出量) MAGICステージは0: <500 mL/日または<3/エピソード/日。 1: 500 ～ 999 mL/日または 3 ～ 4 エピソード/日。 2: 1000 ～ 1500 mL/日または 5 ～ 7 エピソード/日。 3: >1500 mL/日、または >7 エピソード/日。 4: イレウスを伴うまたは伴わない重度の腹痛、またはひどい血便 (量に関係なく)。

CR: 下部消化管MAGICステージのスコア0。これは、aGVHDの早期進行、混合反応、または無反応に対して追加の全身療法を投与することなく、すべての評価可能な臓器におけるaGVHDのすべての徴候および症状が完全に解決したことを示します。 PR: aGVHD の早期進行、混合反応、または無反応に対する追加の全身療法の投与なしで、他の臓器または部位での進行を伴うことなく、下部消化管 MAGIC 段階の 1 段階の改善。

下部消化管MAGICステージにおける全体的な反応率の経時変化

下部消化管 MAGIC 段階における全体的な奏効率は、所定の時点で下部消化管 MAGIC 段階で CR または PR を示した参加者の割合として定義されます。 低GI (1日あたりの便排出量) MAGICステージは0: <500 mL/日または<3/エピソード/日。 1: 500 ～ 999 mL/日または 3 ～ 4 エピソード/日。 2: 1000 ～ 1500 mL/日または 5 ～ 7 エピソード/日。 3: >1500 mL/日、または >7 エピソード/日。 4: イレウスを伴うまたは伴わない重度の腹痛、またはひどい血便 (量に関係なく)。

CR: 下部消化管MAGICステージのスコア0。これは、aGVHDの早期進行、混合反応、または無反応に対して追加の全身療法を投与することなく、すべての評価可能な臓器におけるaGVHDのすべての徴候および症状が完全に解決したことを示します。 PR: aGVHD の早期進行、混合反応、または無反応に対する追加の全身療法の投与なしで、他の臓器または部位での進行を伴うことなく、下部消化管 MAGIC 段階の 1 段階の改善。

Total MAGIC ステージでの全体的な応答率の経時変化

皮膚、下部および上部消化管、肝臓の 4 つの評価可能な臓器のそれぞれについての Total MAGIC ステージの全体的な奏効率は、Total MAGIC Stage で CR または PR を示した参加者の割合として定義されます。 病期値は 0 ～ 4 の範囲であり、数値が大きいほど病気の状態が悪化していることを示します。 (完全な病期分類基準については、Harris AC, et al. を参照してください。 バイオ血液骨髄移植。 2016;22(1):4-10.)

CR: すべての評価可能な臓器における aGVHD グレードのスコア 0。これは、aGVHD の早期進行、混合応答、または非応答に対して追加の全身療法を投与することなく、4 つの評価可能な臓器すべてにおける aGVHD のすべての徴候および症状が完全に解決したことを示します。 PR: aGVHD の早期進行、混合反応、または無反応に対する追加の全身療法の投与を行わずに、他の臓器または部位での進行を伴わない、aGVHD の徴候または症状に関与する 1 つまたは複数の評価可能な臓器における 1 段階の改善。

28 日目から 56 日目までの低 GI スコアおよび合計 MAGIC スコアでの持続的な全体的な奏効率

28 日目から 56 日目までの下部消化管 MAGIC スコアでの持続的な全体的な奏効率は、28 日目に下部消化管で反応（CR 反応者または PR 反応者のいずれか、詳細については結果測定 10 の説明を参照）を示し、56 日目の時点で下部消化管で CR 反応者または PR 反応者のままであった参加者の割合として定義されます。

合計 MAGIC スコアでの 28 日目から 56 日目までの持続的な全体的な奏効率は、28 日目の合計 MAGIC スコアで応答 (CR 応答者または PR 応答者のいずれか、詳細については結果測定 12 の説明を参照) があり、56 日目の合計 MAGIC スコアで CR 応答者または PR 応答者のままであった参加者の割合として定義されます。

皮膚、下部および上部消化管、肝臓の 4 つの評価可能な臓器のそれぞれの合計 MAGIC 病期分類は 0 から 4 の範囲であり、数値が大きいほど病気の状態が悪化していることを示します。 (完全な病期分類基準については、Harris AC, et al. を参照してください。 バイオ血液骨髄移植。 2016;22(1):4-10.)

合計 MAGIC スコアの 56 日目からの反応期間

総MAGICスコアにおける56日目からの反応期間：56日目の反応（PRおよびCR、結果測定12の定義の説明を参照）から、死亡またはaGVHDに対する新たな全身療法（メチルプレドニゾロン[MP]相当量＞2mg/kg/日のステロイドの増加を含む）のいずれか早い方までの間隔として定義され、少なくとも182日間の追跡調査が行われる。

皮膚、下部および上部消化管、肝臓の 4 つの評価可能な臓器のそれぞれの合計 MAGIC 病期分類は 0 から 4 の範囲であり、数値が大きいほど病気の状態が悪化していることを示します。 (完全な病期分類基準については、Harris AC, et al. を参照してください。 バイオ血液骨髄移植。 2016;22(1):4-10.)

全範囲の日付は検閲されます。 打ち切り = 参加者が生存しており、全体的な反応評価、aGVHD に対する追加の全身療法の開始、またはステロイドの MP 相当量 > 2 mg/kg/日の増加を見逃していない。 被験者は最後のフォローアップ訪問時に正しく検閲されます。

合計 MAGIC スコアの 28 日目からの反応期間

総MAGICスコアにおける28日目からの反応期間：28日目の反応（PRおよびCR、結果測定12の定義の説明を参照）から、死亡またはaGVHDに対する新たな全身療法（メチルプレドニゾロン[MP]相当量＞2mg/kg/日のステロイドの増加を含む）のいずれか早い方までの間隔として定義され、少なくとも182日間の追跡調査が行われる。

皮膚、下部および上部消化管、肝臓の 4 つの評価可能な臓器のそれぞれの合計 MAGIC 病期分類は 0 から 4 の範囲であり、数値が大きいほど病気の状態が悪化していることを示します。 (完全な病期分類基準については、Harris AC, et al. を参照してください。 バイオ血液骨髄移植。 2016;22(1):4-10.) 全範囲の日付は検閲されます。 打ち切り = 参加者が生存しており、全体的な反応評価、aGVHD に対する追加の全身療法の開始、またはステロイドの MP 相当量 > 2 mg/kg/日の増加を見逃していない。 被験者は最後のフォローアップ訪問時に正しく検閲されます。

MAGIC スコアごとの下部消化管反応の持続時間

最初の反応からベースラインまたはそれ以下に戻るまでの、GI 反応の低下（CR 反応者または PR 反応者のいずれか、詳細については結果測定 10 の説明を参照）の個々の期間。

低GI反応の期間は、参加者が低GI MAGICスコアCRまたはPR反応者として特定された最初の日から、対象が低GI MAGICスコアで安定した疾患/進行した疾患（SD/PD、すなわち、ベースラインに戻るか悪化する）になるか、治療失敗を経験するか、または死亡するか、いずれか早い日までの期間として定義される。

治療を受けた参加者におけるMAGICスコアごとの消化管反応低下期間

消化管反応低下（CR 反応者または PR 反応者のいずれか、詳細については結果測定 10 の説明を参照）の個々の期間は、GI-aGVHD フレア低下のためアプラグルチドによる再治療を受けた参加者における最初の反応からベースライン以上に戻るまでの期間であり、アプラグルチド再開後の最初の反応からベースライン以上に戻るまでの期間としてカウントされます。

低GI反応の期間は、参加者が低GI MAGICスコアCRまたはPR反応者として特定された最初の日から、対象が低GI MAGICスコアで安定した疾患/進行した疾患（SD/PD、すなわち、ベースラインに戻るか悪化する）になるか、治療失敗を経験するか、または死亡するか、いずれか早い日までの期間として定義される。

MAGIC スコアごとの部分的または完全な下部消化管反応 (PR または CR) までの時間

低GI (1日あたりの便排出量) MAGICステージは0: <500 mL/日または<3/エピソード/日。 1: 500 ～ 999 mL/日または 3 ～ 4 エピソード/日。 2: 1000 ～ 1500 mL/日または 5 ～ 7 エピソード/日。 3: >1500 mL/日、または >7 エピソード/日。 4: イレウスを伴うまたは伴わない重度の腹痛、またはひどい血便 (量に関係なく)。

CR: 下部消化管MAGICステージのスコア0。これは、aGVHDの早期進行、混合反応、または無反応に対して追加の全身療法を投与することなく、すべての評価可能な臓器におけるaGVHDのすべての徴候および症状が完全に解決したことを示します。 PR: aGVHD の早期進行、混合反応、または無反応に対する追加の全身療法の投与なしで、他の臓器または部位での進行を伴うことなく、下部消化管 MAGIC 段階の 1 段階の改善。

91日目までの任意の時点における最高の全体的な低GI反応および総反応

下部 GI MAGIC スコアの全体的な奏効率は、下部 GI スコアで応答した参加者の割合 (CR 応答者または PR 応答者、詳細については結果測定 10 の説明を参照) として定義されます。 合計 MAGIC スコアに対する全体的な反応率は、合計 MAGIC スコアに対する反応があった参加者 (CR 反応者または PR 反応者のいずれか、詳細については結果測定 12 の説明を参照) の割合として定義されます。 最良の全体的な下部消化管反応および総反応は、91日目までおよび下部消化管aGVHDに対する追加の全身療法の開始前を含む任意の時点における全体的な反応(PRまたはCR)として定義される。

皮膚、下部および上部消化管、肝臓の 4 つの評価可能な臓器のそれぞれに対する MAGIC 病期分類は 0 から 4 の範囲であり、数値が大きいほど病気の状態が悪化していることを示します。 (完全な病期分類基準については、Harris AC, et al. を参照してください。 バイオ血液骨髄移植。 2016;22(1):4-10.)

アプラグルチドの初回投与後の失敗のない生存率

無失敗生存期間は、初回投与から死亡、血液悪性腫瘍の再発/進行、または治療失敗のいずれか早い方までの時間と定義されます。 早期の進行、混合反応、または安定した aGVHD に対して追加の全身療法が使用された場合、治療失敗が報告されています。

治療開始後最長2年で非再発死亡に至るまでの時間

非再発死亡率は、最初の投与から血液学的再発を伴わずに死亡するまでの時間として定義される。

全体的な生存率

全生存期間は、アグラグルチドの初回投与から死亡までの時間として計算されます。

血液悪性腫瘍の再発/進行を有する参加者の割合

アプラグルチドの初回投与後2年以内に移植不全を起こした参加者の割合

一次移植片不全:

28 日目までに絶対好中球数 < 0.5 × 10^9/L ヘモグロビン < 80 g/L、血小板 < 20 × 10^9/L 強度を下げた条件付け: ドナー細胞起源の確認が必要 臍帯血移植: 最長 42 日目

続発性移植片不全:

最初の生着後の絶対好中球数 < 0.5 × 10^9/L 再発、感染症、または薬物毒性とは無関係 強度の低下した条件付け: ドナー造血の損失 < 5%

CRによる治療の早期中止後、182日目までに低GIフレアを経験した参加者の割合

完全な低GI-aGVHD反応による早期中止後の最初のアプラグルチド投与後182日目までの低GI-aGVHD再燃の発生率。 下部消化管-aGVHDの再燃は、下部消化管におけるCRまたはPR後のアプラグルチド治療完了後24時間以上持続する下部消化管-aGVHDの徴候または症状の増加として定義され(詳細については転帰測定10の説明を参照)、免疫抑制療法(例えば、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤および/またはルキソリチニブ投与)の再段階的増加を必要とする。

RUX 治療開始からアプラグルチドの初回投与後 91 日目までの累積ルキソリチニブ (RUX) および全身ステロイド (SS) 投与量

SSおよびRUX以外の全身GVHD療法との併用治療は禁止された。 試験全体で摂取された SS および RUX の正確な用量は、用量調整も含めて症例報告書に記録されました。 全身ステロイド用量は、変換された全身メチルプレドニゾロン等価用量を使用して計算されました。

治療中に発症した感染症および敗血症を患った参加者の数