Proof-of-concept Test Apraglutide v GVHD

Experimentální: Nízká dávka apraglutidu

Subkutánní (SC) injekce apraglutidu v nízkých dávkách (1,4 až 3,5 mg) jednou týdně po dobu až 13 týdnů (s volitelnou léčbou až dalších 13 týdnů) pro účastníky s tělesnou hmotností vyšší než 50,0 kg.

Lék: Apraglutid

Apraglutid je nový, syntetický agonista receptoru glukagonu podobného peptidu 2 (GLP-2), který působí jako střevní cílený regenerační přístup, který je intestinotropní s mechanismem účinku, který zlepšuje absorpci a posiluje funkci střevní bariéry.

Experimentální: Vysoká dávka apraglutidu

SC injekce apraglutidu ve vysoké dávce (3,5 až 7,6 mg) jednou týdně po dobu až 13 týdnů (s volitelnou léčbou až dalších 13 týdnů) pro účastníky s tělesnou hmotností vyšší než 50,0 kg.

Lék: Apraglutid

Apraglutid je nový, syntetický agonista receptoru glukagonu podobného peptidu 2 (GLP-2), který působí jako střevní cílený regenerační přístup, který je intestinotropní s mechanismem účinku, který zlepšuje absorpci a posiluje funkci střevní bariéry.

Experimentální: Standardní dávka apraglutidu

Standardní dávka apraglutidu SC injekce (1,4 mg) jednou týdně po dobu až 13 týdnů (s volitelnou léčbou až dalších 13 týdnů) pro účastníky s tělesnou hmotností mezi 40,0 kg až 49,9 kg.

Lék: Apraglutid

Apraglutid je nový, syntetický agonista receptoru glukagonu podobného peptidu 2 (GLP-2), který působí jako střevní cílený regenerační přístup, který je intestinotropní s mechanismem účinku, který zlepšuje absorpci a posiluje funkci střevní bariéry.

Počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE)

AE = jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt, který nemusí mít nutně kauzální vztah se studovaným lékem. Závažná AE (SAE) = jakákoli AE, která: má za následek smrt; je život ohrožující; vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace; vede k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti; je vrozená anomálie/vrozená vada u novorozence/kojence narozeného matce nebo otci vystavenému zkoumanému léku; je podle úsudku vyšetřovatele klinicky významnou událostí. AE urgentní po léčbě (TEAE) = AE se začátkem při nebo po prvním podání apraglutidu (nebo je přítomna před první dávkou apraglutidu, ale její závažnost se zhoršuje po zahájení léčby v porovnání se stavem před léčbou) až do 28 dnů po poslední dávce apraglutidu. AE před léčbou = nastane po informovaném souhlasu a před první dávkou; AE po léčbě=nastane po 28 dnech od poslední dávky. AE jsou odstupňovány následovně: mírná (1), střední (2), těžká (3), život ohrožující (4), smrt (5).

Počet účastníků s nežádoucími událostmi zvláštního zájmu (AESI)

AESI (závažná nebo nezávažná) je AE vědeckého a lékařského zájmu specifická pro produkt nebo program sponzora, pro který je vhodné průběžné sledování, další informace a rychlá komunikace ze strany zkoušejícího se sponzorem. Mezi AESI patří:

• Reakce v místě vpichu
• Gastrointestinální obstrukce
• Onemocnění žlučníku, žlučových cest a slinivky břišní
• Přetížení tekutinami
• Kolorektální polypy
• Nově diagnostikované malignity
• Systémová přecitlivělost

Počet účastníků s klinicky významnými změnami vitálních funkcí od výchozí hodnoty v průběhu času

Systolický krevní tlak:

• Vysoká je definována jako zvýšení >= 160 mmHg A >=20 mmHg oproti výchozí hodnotě
• Nízká je definována jako pokles <= 90 mmHg A >=20 mmHg oproti výchozí hodnotě

Diastolický krevní tlak:

• Vysoká je definována jako zvýšení o >= 100 mmHg A >=15 mmHg od výchozí hodnoty
• Nízká je definována jako pokles <= 50 mmHg A >=15 mmHg oproti výchozí hodnotě

Srdeční frekvence:

• Vysoká je definována jako >= 120 tepů za minutu A >= 15 tepů za minutu oproti výchozí hodnotě
• Nízká je definována jako <= 50 tepů/min A >= 15 tepů/min pokles oproti výchozí hodnotě

Výchozí hodnota je definována jako poslední měření před první dávkou apraglutidu. Minimum po základní linii je definováno jako minimální naměřená hodnota po první dávce apraglutidu. Maximum post-baseline je definováno jako maximální měření po první dávce apraglutidu.

Počet účastníků s klinicky významnými změnami od výchozí hodnoty v průběhu času v QT korigovaném na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF)

Výchozí hodnota je definována jako poslední měření před první dávkou apraglutidu. Minimum po základní linii je definováno jako minimální naměřená hodnota po první dávce apraglutidu. Maximum post-baseline je definováno jako maximální měření po první dávce apraglutidu.

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými hodnotami v průběhu času ve funkčních jaterních testech: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)

Výchozí hodnota je definována jako poslední měření před první dávkou apraglutidu. Minimum po základní linii je definováno jako minimální naměřená hodnota po první dávce apraglutidu. Maximum post-baseline je definováno jako maximální měření po první dávce apraglutidu.

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými hodnotami v průběhu času v testech jaterních funkcí: celkový bilirubin

Výchozí hodnota je definována jako poslední měření před první dávkou apraglutidu. Minimum po základní linii je definováno jako minimální naměřená hodnota po první dávce apraglutidu. Maximum post-baseline je definováno jako maximální měření po první dávce apraglutidu.

Počet účastníků s potenciálně klinicky významnými hodnotami v průběhu času v testech jaterních funkcí: potenciální případy Hyova zákona

Potenciální případy Hyova zákona byly definovány jako ALT nebo AST >= 3 x ULN A celkový bilirubin >= 2 x ULN A alkalická fosfatáza (ALP) <= 2 x ULN při stejné návštěvě.

Výchozí hodnota je definována jako poslední měření před první dávkou apraglutidu.

Počet účastníků s protidrogovými protilátkami (ADA) v průběhu času

Posun tabulky ze základní linie na nejhorší fyzikální vyšetření po léčbě (WPT).

Celková míra odezvy v den 56 na dolním gastrointestinálním (GI) traktu Mount Sinai a GVHD International Consortium (MAGIC) Stage

Celková míra odpovědi v den 56 ve fázi MAGIC dolního GI traktu je definována jako procento účastníků s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) ve fázi MAGIC dolního GI traktu v den 56. Dolní GI (výdej stolice/den) MAGIC Fáze jsou 0: <500 ml/den nebo <3/epizody/den; 1: 500-999 ml/den nebo 3-4/epizody/den; 2: 1000-1500 ml/den nebo 5-7/epizod/den; 3: >1500 ml/den nebo >7/epizod/den; 4: Silná bolest břicha s nebo bez ilea nebo silně krvavá stolice (bez ohledu na objem).

CR: Skóre 0 ve stadiu MAGIC dolního GI traktu, které indikuje úplné vymizení všech známek a symptomů aGVHD ve všech hodnotitelných orgánech bez podávání dalších systémových terapií pro jakoukoli dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD. PR: Zlepšení jednoho stadia ve stadiu MAGIC dolního GI traktu bez progrese v jiných orgánech nebo místech bez podávání dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD.

Celková míra odezvy v průběhu času na spodním GI traktu MAGIC Stage

Celková míra odpovědí ve fázi MAGIC dolního GI traktu je definována jako procento účastníků s CR nebo PR ve fázi MAGIC dolního GI traktu v daných časových bodech. Dolní GI (výdej stolice/den) MAGIC Fáze jsou 0: <500 ml/den nebo <3/epizody/den; 1: 500-999 ml/den nebo 3-4/epizody/den; 2: 1000-1500 ml/den nebo 5-7/epizod/den; 3: >1500 ml/den nebo >7/epizod/den; 4: Silná bolest břicha s nebo bez ilea nebo silně krvavá stolice (bez ohledu na objem).

CR: Skóre 0 ve stadiu MAGIC dolního GI traktu, které indikuje úplné vymizení všech známek a symptomů aGVHD ve všech hodnotitelných orgánech bez podávání dalších systémových terapií pro jakoukoli dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD. PR: Zlepšení jednoho stadia ve stadiu MAGIC dolního GI traktu bez progrese v jiných orgánech nebo místech bez podávání dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD.

Celková míra odezvy v průběhu času ve fázi Total MAGIC

Celková míra odezvy na Total MAGIC staging pro každý ze 4 hodnotitelných orgánů kůže, dolního a horního GI traktu a jater je definována jako procento účastníků s CR nebo PR na celkovém stadiu MAGIC. Hodnoty stagingu se pohybují od 0 do 4, přičemž vyšší číslo znamená horší stav onemocnění. (Kompletní kritéria stadia viz: Harris AC, et al. Biol Transplantace krevní dřeně. 2016;22(1):4-10.)

CR: Skóre 0 pro grading aGVHD ve všech hodnotitelných orgánech, které indikuje úplné vymizení všech známek a symptomů aGVHD ve všech 4 hodnotitelných orgánech bez podávání dalších systémových terapií pro jakoukoli dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD. PR: Zlepšení jednoho stadia v jednom nebo více hodnotitelných orgánech zapojených do známek nebo symptomů aGVHD bez progrese v jiných orgánech nebo místech bez podávání dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD.

Odolná celková míra odezvy na nižším GI a celkovém skóre MAGIC od 28. do 56. dne

Trvalá celková míra odezvy na Lower GI MAGIC Score od 28. dne do 56. dne je definována jako procento účastníků, kteří měli odezvu (buď CR respondér nebo PR respondér, podrobnosti viz Outcome Measure 10) na dolním GI v den 28 a zůstali CR respondérem nebo PR respondérem na nižším GI v den 56.

Trvalá celková míra odezvy od 28. do 56. dne celkového skóre MAGIC je definována jako procento účastníků, kteří měli odpověď (buď CR respondér nebo PR respondér, podrobnosti viz Outcome Measure 12) na celkové skóre MAGIC v den 28 a zůstali CR respondérem nebo PR respondérem na celkovém MAGIC skóre v den 56.

Celkové staging MAGIC pro každý ze 4 hodnotitelných orgánů kůže, dolního a horního GI traktu a jater se pohybuje od 0 do 4, přičemž vyšší číslo ukazuje na horší stav onemocnění. (Kompletní kritéria stadia viz: Harris AC, et al. Biol Transplantace krevní dřeně. 2016;22(1):4-10.)

Doba trvání odezvy od 56. dne na celkovém skóre MAGIC

Trvání odpovědi od 56. dne na celkové skóre MAGIC: definováno jako interval od odpovědi 56. dne (PR a CR; viz popisy definic v Outcome Measure 12) do smrti nebo nové systémové léčby aGVHD (včetně zvýšení steroidů >2 mg/kg/den ekvivalentu methylprednisolonu [MP]), podle toho, co nastane dříve, s alespoň 182 dny sledování.

Celkové staging MAGIC pro každý ze 4 hodnotitelných orgánů kůže, dolního a horního GI traktu a jater se pohybuje od 0 do 4, přičemž vyšší číslo ukazuje na horší stav onemocnění. (Kompletní kritéria stadia viz: Harris AC, et al. Biol Transplantace krevní dřeně. 2016;22(1):4-10.)

Data v celém rozsahu jsou cenzurována. Cenzurováno = účastníci naživu a bez chybějícího hodnocení celkové odpovědi, zahájení další systémové léčby aGVHD nebo zvýšení ekvivalentu MP > 2 mg/kg/den u steroidů. Subjekty jsou při své poslední následné návštěvě správně cenzurovány.

Doba trvání odezvy od 28. dne na celkovém skóre MAGIC

Trvání odpovědi od 28. dne na celkové skóre MAGIC: definováno jako interval od odpovědi 28. dne (PR a CR; viz popisy definic v Outcome Measure 12) do smrti nebo nové systémové léčby aGVHD (včetně zvýšení steroidů >2 mg/kg/den ekvivalentu methylprednisolonu [MP]), podle toho, co nastane dříve, s alespoň 182 dny sledování.

Celkové staging MAGIC pro každý ze 4 hodnotitelných orgánů kůže, dolního a horního GI traktu a jater se pohybuje od 0 do 4, přičemž vyšší číslo ukazuje na horší stav onemocnění. (Kompletní kritéria stadia viz: Harris AC, et al. Biol Transplantace krevní dřeně. 2016;22(1):4-10.) Data v celém rozsahu jsou cenzurována. Cenzurováno = účastníci naživu a bez chybějícího hodnocení celkové odpovědi, zahájení další systémové léčby aGVHD nebo zvýšení ekvivalentu MP > 2 mg/kg/den u steroidů. Subjekty jsou při své poslední následné návštěvě správně cenzurovány.

Doba trvání nižší odezvy GI na skóre MAGIC

Individuální trvání nižší GI odpovědi (buď CR respondér nebo PR respondér, podrobnosti viz popis Outcome Measure 10) počítané od první odpovědi do návratu k výchozí hodnotě nebo horší.

Trvání odpovědi na nižší GI je definováno jako doba od prvního data, kdy je účastník identifikován jako CR nebo PR respondér s nižším GI MAGIC Score, do dalšího data, kdy má subjekt stabilní onemocnění/progresivní onemocnění (SD/PD; tj. návrat na výchozí stav nebo zhoršení), selhává léčba nebo zemře, podle toho, co nastane dříve.

Doba trvání nižší odezvy GI na skóre MAGIC u retreated účastníků

Individuální trvání nižší GI odpovědi (buď CR respondér nebo PR respondér, podrobnosti viz Outcome Measure 10 popis) počítané od první odpovědi do návratu na výchozí stav nebo horšího u účastníků, kteří byli znovu léčeni apraglutidem kvůli nižšímu vzplanutí GI-aGVHD, počítáno od první odpovědi po restartu apraglutidu k návratu na výchozí stav nebo horší.

Trvání odpovědi na nižší GI je definováno jako doba od prvního data, kdy je účastník identifikován jako CR nebo PR respondér s nižším GI MAGIC Score, do dalšího data, kdy má subjekt stabilní onemocnění/progresivní onemocnění (SD/PD; tj. návrat na výchozí stav nebo zhoršení), selhává léčba nebo zemře, podle toho, co nastane dříve.

Čas do částečné nebo úplné nižší odezvy GI (PR nebo CR) na skóre MAGIC

Dolní GI (výdej stolice/den) MAGIC Fáze jsou 0: <500 ml/den nebo <3/epizody/den; 1: 500-999 ml/den nebo 3-4/epizody/den; 2: 1000-1500 ml/den nebo 5-7/epizod/den; 3: >1500 ml/den nebo >7/epizod/den; 4: Silná bolest břicha s nebo bez ilea nebo silně krvavá stolice (bez ohledu na objem).

CR: Skóre 0 ve stadiu MAGIC dolního GI traktu, které indikuje úplné vymizení všech známek a symptomů aGVHD ve všech hodnotitelných orgánech bez podávání dalších systémových terapií pro jakoukoli dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD. PR: Zlepšení jednoho stadia ve stadiu MAGIC dolního GI traktu bez progrese v jiných orgánech nebo místech bez podávání dalších systémových terapií pro dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo nereagování aGVHD.

Nejlepší celkově nižší odezva GI a celková odezva v kterémkoli časovém bodě do 91. dne včetně

Celková míra odpovědí na nižším skóre GI MAGIC je definována jako procento účastníků, kteří měli odpověď (buď CR respondér nebo PR respondér, podrobnosti viz výstupní opatření 10) na nižší GI skóre. Celková míra odpovědí na Total MAGIC Score je definována jako procento účastníků, kteří měli odpověď (buď CR respondér, nebo PR respondér, podrobnosti viz Outcome Measure 12 description) na celkovém MAGIC skóre. Nejlepší celková odpověď dolního GI a celková odpověď je definována jako celková odpověď (PR nebo CR) v kterémkoli časovém bodě do 91. dne včetně a před zahájením další systémové léčby aGVHD s nižším GI.

Staging MAGIC pro každý ze 4 hodnotitelných orgánů kůže, dolního a horního GI traktu a jater se pohybuje od 0 do 4, přičemž vyšší číslo ukazuje na horší stav onemocnění. (Kompletní kritéria stadia viz: Harris AC, et al. Biol Transplantace krevní dřeně. 2016;22(1):4-10.)

Bezporuchové přežití po první dávce apraglutidu

Přežití bez selhání je definováno jako doba od první dávky do smrti, relapsu/progrese hematologické malignity nebo selhání léčby, podle toho, co nastane dříve. Selhání léčby je hlášeno, když jsou použity další systémové terapie pro jakoukoli dřívější progresi, smíšenou odpověď nebo stabilní aGVHD.

Doba do úmrtnosti bez recidivy až 2 roky po zahájení léčby

Mortalita bez relapsu je definována jako doba od první dávky do smrti bez předchozího hematologického relapsu.

Celkové přežití

Celkové přežití se vypočítá jako doba od první dávky apgraglutidu do smrti.

Procento účastníků s recidivou/progresí hematologické malignity

Procento účastníků se selháním štěpu do 2 let po první dávce apraglutidu

Primární selhání štěpu:

Absolutní počet neutrofilů < 0,5 × 10^9/l do 28. dne Hemoglobin <80 g/l a krevní destičky < 20 × 10^9/l Kondicionování se sníženou intenzitou: Vyžaduje se potvrzení původu dárcovských buněk Transplantace pupečníkové krve: do +42.

Sekundární selhání štěpu:

Absolutní počet neutrofilů < 0,5 × 10^9/l po počátečním přihojení nesouvisející s relapsem, infekcí nebo toxicitou léku Snížená intenzita kondicionování: Ztráta krvetvorby dárce na < 5 %

Procento účastníků, kteří zažili vzplanutí nižšího GI do 182. dne po dřívějším ukončení léčby kvůli CR

Výskyt vzplanutí nižšího GI-aGVHD až do 182. dne po první dávce apraglutidu po dřívějším vysazení v důsledku úplné odpovědi nižšího GI-aGVHD. Vzplanutí nižšího GI-aGVHD je definováno jako jakékoli zvýšení známek nebo příznaků nižšího GI-aGVHD, které přetrvává > 24 hodin po dokončení léčby apraglutidem po CR nebo PR v dolním GI (podrobnosti viz popis výstupního opatření 10) a vyžaduje opětovnou eskalaci imunosupresivní terapie (např., oxolitický kortikosteroidní inhibitor/kortikosteroidní antikortikosteroid).

Kumulativní dávky ruxolitinibu (RUX) a systémových steroidů (SS) od zahájení léčby RUX do 91. dne po první dávce apraglutidu

Souběžná léčba jakoukoli systémovou terapií GVHD jinou než SS a RUX byla zakázána. Přesná dávka SS a RUX užívaná v průběhu studie byla zaznamenána do formuláře kazuistiky, včetně případných úprav dávek. Systémová dávka steroidů byla vypočtena pomocí převedené systémové ekvivalentní dávky methylprednisolonu.

Počet účastníků s infekcemi a sepsí vyžadující léčbu