Rapamycin + Methylprednisolone 대 Methylprednisolone 단독 활성, 중등도에서 중증 그레이브스 안와병증.

프로젝트 기준:

시력을 위협하는 자가면역 질환인 갑상선 관련 안병증(GO)은 그레이브스병의 가장 흔한 갑상선 외 증상입니다. 현재 GO 치료는 여전히 호르몬 요법이 지배적입니다. 2010년부터 2018년까지 우리 병원에서 중등도에서 중증 활동 시 GO 호르몬 쇼크의 유효 비율은 약 52%였습니다. 장기간에 걸친 호르몬의 대량 사용은 의원성 쿠싱 증후군, 소화성 궤양, 불면증, 망상, 이상 행동, 병적 골절 및 이차 감염을 유발할 수 있습니다. 따라서 질병 자체나 치료 방법에 관계없이 GO는 환자의 신체적, 정신적 건강에 심각한 영향을 미치며 기존 진단 및 치료 계획을 최적화하는 것은 항상 해당 분야의 연구 핫스팟이었습니다. 자가면역 유발 염증 반응은 안와 세포외 기질 분비를 증가시켰고, 지방 부피 증가는 GO 병인의 초석이었습니다. 이전 연구에서는 PI3K-AKT-mTOR 경로가 궤도 섬유아세포에서 세포외 기질 및 지방 생성의 합성 및 분비에 관여한다는 것을 보여주었습니다. 우리는 RAPA가 이전의 갑상선 기능 항진증 안구돌출증 마우스 모델에서 안와 콜라겐 및 지방 침착을 억제할 수 있음을 입증했습니다. 불응성 GD 환자에 대한 또 다른 소규모 샘플(20명 환자) 연구에서도 RAPA와 메티마졸을 병용하면 메티마졸 단독에 비해 갑상선 호르몬 수치를 효과적으로 감소시키고 약물 중단 시간을 단축하며 Th17을 회복시킬 수 있음이 확인되었습니다. /Treg 잔액. 동시에 최대 1년의 추적 관찰 기간 동안 환자에게 이상 반응이 없었습니다. 따라서 본 연구는 기존의 소규모 표본 연구를 기반으로 대규모 임상 연구를 진행하고자 한다. 총 140명의 GO 환자가 우리 병원 및 다른 병원의 내분비 클리닉에서 등록되었으며 무작위로 두 그룹으로 나뉩니다. 그들은 각각 methylprednisolone 펄스 단독 치료와 rapamycin과 결합된 methylprednisolone 펄스 치료를 받았습니다. GO 환자에 대한 RAPA의 효과를 평가하기 위해 임상 및 면역학적 지표를 사용했습니다. 효능과 안전성, GO 환자들에게 새로운 희망을 가져다줍니다.

연구 목적:

중등도에서 중증의 활동성 안구 질환의 치료에서 메틸프레드니솔론 펄스 요법 및 메틸프레드니솔론 펄스 요법 단독과 병용하여 24주 동안 경구로 라파마이신 2mg/일의 효능 및 안전성을 비교합니다.

주요 목표: 중등도에서 중증의 활성 GO에서 메틸프레드니솔론 펄스 요법 및 메틸프레드니솔론 펄스 요법 단독과 병용한 라파마이신 2mg/일 경구*24주는 24주에 효과적이고 안전했습니다.

보조 목표:

1. 36주에 중등도 내지 중증 활성 GO의 치료에서 메틸프레드니솔론 펄스 및 메틸프레드니솔론 펄스와 조합된 라파마이신의 유효 비율;
2. 36주에 메틸프레드니솔론 펄스 및 메틸프레드니솔론 펄스 요법과 병용한 라파마이신 치료에서 중등도 내지 중증 활성 단계의 GO 재발률;
3. 24주에 라파마이신과 메틸프레드니솔론이 GO 안구돌출증, CAS, GO-QoL, 안압, 안와 내용물 부피(MRI로 추정), 안구열 폭, 안구 운동, 시력, TRAb의 영향에 미치는 영향.
4. GO 안구돌출증, CAS, GO-QoL, 안압, 안와 내용물 부피(MRI로 추정), 안구열 폭, 안구 운동, 시력, TRAb의 효과에 대한 라파마이신 및 메틸프레드니솔론 쇼크 36주.

목표 탐색:

1. GO 환자에서 Th1, Th2, Th17 및 기타 이펙터 T 세포와 면역 조절 Treg 세포에 대한 메틸프레드니솔론 펄스 요법과 결합된 라파마이신의 효과를 탐색하기 위해;
2. OF 지방 생성 및 세포 외 기질 분비에 대한 methylprednisolone 펄스와 결합 된 rapamycin의 효과를 탐구합니다.

이 연구는 다기관 무작위 통제 연구였습니다. 연구 설계: 연구는 스크리닝 기간, 이중 약물 조합 기간, 단일 요법 기간 및 추적 기간의 4단계로 구분되었습니다.

스크리닝 기간: 실험-1-0주. 포함 기준 및 제외 기준에 따라 연구 요건을 충족하는 중등도 내지 중증 활성 GO 환자를 연구 대상으로 선정하였다. 환자의 사전 동의를 얻은 후 연구 대상을 대조군과 실험군으로 1:1의 비율로 무작위로 배정하였다. 정식 치료 전에 면역 세포 및 지방 생성 마커를 결정하기 위해 말초 혈액을 수집했습니다.

이중 약물 치료 기간: 연구 1주차부터 12주차까지. 대조군은 methylprednisolone shock control을 받았다. 실험군: methylprednisolone 맥박 요법에 기초하여 rapamycin 2 mg/day 경구 투여하였다.

단일 요법 기간: 연구 13주차부터 24주차까지 모든 피험자는 메틸프레드니솔론 펄스 요법을 중단했습니다. 실험군은 계속해서 라파마이신 2mg을 경구 복용하였다.

후속 조치 기간: 25주차부터 36주차까지. 후속 조치는 환자의 GO 안구 활동, 중증도 및 삶의 질의 개선을 관찰했습니다.

Methylprednisolone 맥박 요법: Methylprednisolone 500mg/주*6주 + 250mg/주*6주, 메틸프레드니솔론의 누적 용량은 4.5g입니다. 양성자 펌프 억제제와 비타민 D 및 칼슘은 이중 약물 요법 기간 동안 필요에 따라 투여되었습니다. 0주차, 6주차, 12주차, 24주차 및 36주차에 추적 조사하여 GO 안구 질환 활성, 중증도 및 GO-QoL 개선을 평가합니다. 스크리닝 전 2차 내원(1주+3일), 3차 내원(6주+3일), 4차 내원(12주+3일) 시 안전성 평가를 위해 채혈하였다. 2차 방문(1주말 + 3일) 및 4차 방문(12주 + 3일)에서 라파마이신 혈장 농도 측정을 위해 혈액을 채취했습니다. 1차 방문(0주), 3차 방문(6주 + 3일), 5차 방문(24주 + 3일)에서 무작위 배정 후 기전 연구를 위한 시료를 채취하였다.

연구 중에 환자에게 시력을 위협하는 GO 또는 기타 상태가 발생하면 연구를 중단해야 했습니다.

연구 대상:

18-70세의 중등도에서 중증 활성 GO(중등도: 2021 EUGOGO CSS 등급 기준, 활성 단계(CAS) ≥ 3)가 있는 총 140명의 치료되지 않은 환자.

데이터 분석 : 주요 목적 분석 : 실험군을 고정효과로 하여 로지스틱 회귀분석 모형을 이용하여 치료 24주차에 반응한 사례의 수와 비율을 요약하고, 군간 순응도의 차이를 비교하여 그 값을 계산한다. 승산비 및 95% 신뢰 구간.

2차 목적 분석: 2차 목적의 범주형 변수는 여전히 로지스틱 회귀 분석 모델을 사용하였고, 안구돌출, GO-QoL, 안압, 안와 내용량(MRI로 추정) 등의 연속 변수는 공분산 분석 모델을 사용하였다. ). (ANCOVA) 분석.

안전성 평가 : 이상반응, 실험실 검사, 활력징후(체중 포함) 신체검사, 심전도 등 안전성 분석 세트를 기반으로 안전성 지표 분석

샘플 크기 결정:

GO의 치료에서 methylprednisolone과 MMF를 병용한 유효율은 71%였으며, methylprednisolone과 병용한 rapamycin의 유효율을 75%로 가정하였다. β=0.2, α=0.05, 메틸프레드니솔론 치료군의 유효율은 약 50%, 라파마이신 치료군과 병용한 메틸프레드니솔론의 유효율은 약 75%이다. 30%의 사전 설정된 손실 추적률로 각 치료 그룹에 70명씩 140명의 환자를 등록할 계획입니다.