Rapamicina mais metilprednisolona versus metilprednisolona isolada na orbitopatia de Graves ativa, moderada a grave.

Base do projeto:

A oftalmopatia associada à tireoide (GO), uma doença autoimune que ameaça a visão, é a manifestação extratireoidiana mais comum da doença de Graves. Atualmente, o tratamento com GO ainda é dominado pela terapia hormonal. De 2010 a 2018, a taxa efetiva de choque hormonal GO durante atividade moderada a grave em nosso hospital foi de cerca de 52%. O uso massivo e prolongado de hormônios pode levar à síndrome de Cushing iatrogênica, úlcera péptica, insônia, delírios, comportamento anormal, fraturas patológicas e infecções secundárias. Portanto, independentemente da doença em si ou do método de tratamento, o GO afeta seriamente a saúde física e mental dos pacientes, e otimizar o diagnóstico existente e o plano de tratamento sempre foi um foco de pesquisa no campo. A resposta inflamatória induzida por autoimunidade aumentou a secreção da matriz extracelular orbital e o aumento do volume de gordura são os pilares da patogênese do GO. Estudos anteriores mostraram que a via PI3K-AKT-mTOR está envolvida na síntese e secreção de matriz extracelular e adipogênese em fibroblastos orbitais. Demonstramos que o RAPA pode inibir o colágeno orbital e a deposição de gordura em um modelo anterior de camundongo com exoftalmia hipertireoidiana. Em outro estudo de pequena amostra (20 pacientes) de pacientes com DG refratária, também foi confirmado que o metimazol combinado com RAPA pode efetivamente reduzir os níveis de hormônio tireoidiano, encurtar o tempo de retirada do medicamento e restaurar Th17 em comparação com o metimazol sozinho. /Balanço Treg. Ao mesmo tempo, não houve reações adversas nos pacientes durante até 1 ano de acompanhamento. Portanto, este estudo pretende realizar pesquisa clínica em larga escala com base na pesquisa anterior de pequena amostra. Um total de 140 pacientes com GO foram inscritos na clínica de endocrinologia de nosso hospital e outros hospitais e foram divididos aleatoriamente em dois grupos. Eles foram tratados com pulso de metilprednisolona sozinho e pulso de metilprednisolona combinado com rapamicina, respectivamente. Os indicadores clínicos e imunológicos foram usados ​​para avaliar o efeito da RAPA em pacientes com OG. Eficácia e segurança, trazendo uma nova esperança aos pacientes GO.

Propósitos de pesquisa:

Comparar a eficácia e segurança da rapamicina 2mg/dia por via oral por 24 semanas combinada com pulsoterapia com metilprednisolona e pulsoterapia com metilprednisolona isoladamente no tratamento de doença ocular ativa moderada a grave.

alvo principal: Rapamicina 2mg/dia por via oral*24 semanas combinada com pulsoterapia com metilprednisolona e pulsoterapia com metilprednisolona isoladamente em GO ativo moderado a grave foi eficaz e seguro em 24 semanas.

Objetivos secundários:

1. A taxa efetiva de rapamicina combinada com pulso de metilprednisolona e pulso de metilprednisolona no tratamento de OG ativo moderado a grave em 36 semanas;
2. Com 36 semanas, a taxa de recorrência de OG em estágio ativo moderado a grave no tratamento com rapamicina combinada com pulso de metilprednisolona e pulsoterapia com metilprednisolona;
3. Às 24 semanas, os efeitos da rapamicina e metilprednisolona na exoftalmia GO, CAS, GO-QoL, pressão intraocular, volume do conteúdo orbital (estimado por ressonância magnética), largura da fenda ocular, movimento ocular, acuidade visual, impacto do TRAb.
4. 36 semanas de choque de rapamicina e metilprednisolona em GO exoftalmia, CAS, GO-QoL, pressão intraocular, volume do conteúdo orbital (estimado por ressonância magnética), largura da fenda ocular, movimento ocular, acuidade visual, efeito do TRAb.

Explorar objetivos:

1. Explorar o efeito da rapamicina combinada com pulsoterapia com metilprednisolona em células Th1, Th2, Th17 e outras células T efetoras e células Treg reguladoras imunes em pacientes com OG;
2. Explorar o efeito da rapamicina combinada com pulso de metilprednisolona na adipogênese OF e na secreção da matriz extracelular.

Este estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado e controlado. Desenho do estudo: O estudo foi dividido em quatro fases: período de triagem, período de combinação de drogas duplas, período de monoterapia e período de acompanhamento.

Período de triagem: Experimento-1-0 semanas. De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados como objetos de pesquisa pacientes com OG ativa moderada a grave que atenderam aos requisitos da pesquisa. Após obter o consentimento informado dos pacientes, os objetos de pesquisa foram aleatoriamente designados para o grupo controle e o grupo experimental na proporção de 1:1. Antes do tratamento formal, sangue periférico foi coletado para determinação de células imunes e marcadores de adipogênese.

Período de tratamento com medicamento duplo: Semana 1 a Semana 12 do estudo. O grupo controle recebeu controle de choque com metilprednisolona. Grupo experimental: Baseado em pulsoterapia com metilprednisolona, ​​foi administrada rapamicina 2 mg/dia por via oral.

Período de monoterapia: Da 13ª à 24ª semana do estudo, todos os indivíduos descontinuaram a pulsoterapia com metilprednisolona. O grupo experimental continuou a tomar rapamicina 2 mg por via oral.

Período de acompanhamento: Semana 25 a Semana 36. O acompanhamento observou melhora da atividade ocular GO, gravidade e qualidade de vida dos pacientes.

Esquema de pulsoterapia com metilprednisolona: Metilprednisolona 500 mg/semana*6 semanas + 250 mg/semana*6 semanas, a dose cumulativa de metilprednisolona é de 4,5 g. Inibidores da bomba de prótons e vitamina D e cálcio foram administrados conforme necessário durante o período de terapia com drogas duplas. Acompanhamento na Semana 0, Semana 6, Semana 12, Semana 24 e Semana 36 para avaliar a atividade da doença ocular GO, a gravidade e a melhora da GO-QoL. Antes da triagem, o sangue foi coletado na 2ª visita (1 semana + 3 dias), na 3ª visita (6 semanas + 3 dias) e na 4ª visita (12 semanas + 3 dias) para avaliação da segurança. Na 2ª visita (1 fim de semana + 3 dias) e na 4ª visita (12 semanas + 3), foi coletado sangue para determinação da concentração plasmática de rapamicina. Após uma atribuição aleatória na primeira visita (0 semanas), na terceira visita (6 semanas + 3) e na quinta visita (24 semanas + 3 dias), amostras foram coletadas para pesquisa do mecanismo.

Durante o estudo, se o paciente desenvolvesse OG com risco de visão ou outras condições, era necessário retirar-se do estudo.

Objetos de pesquisa:

Um total de 140 pacientes não tratados com OG ativo moderado a grave (moderado-grave: critérios de classificação 2021 EUGOGO CSS; estágio ativo (CAS) ≥ 3), com idades entre 18 e 70 anos.

análise de dados: Análise do objetivo principal: resumir o número e a porcentagem de casos de resposta em 24 semanas de tratamento, usando um modelo de análise de regressão logística, com o grupo experimental como efeito fixo, comparar a diferença na taxa de adesão entre os grupos e calcular sua Razão de chances e intervalo de confiança de 95%.

Análise objetiva secundária: O modelo de análise de regressão logística ainda foi usado para as variáveis ​​categóricas no objetivo secundário, e o modelo de análise de covariância foi usado para variáveis ​​contínuas como proptose, GO-QoL, pressão intraocular e volume do conteúdo orbital (estimado por ressonância magnética ). (ANCOVA).

Avaliação de segurança: Análise de indicadores de segurança com base no conjunto de análises de segurança, incluindo eventos adversos, exames laboratoriais, exame físico de sinais vitais (incluindo peso) e eletrocardiograma, etc.

Determinação do tamanho da amostra:

A taxa efetiva de MMF combinado com metilprednisolona no tratamento de GO foi de 71%, e assumimos que a taxa efetiva de rapamicina combinada com metilprednisolona foi de 75%. β = 0,2, α = 0,05, a taxa efetiva do grupo de tratamento com metilprednisolona é de cerca de 50% e a taxa efetiva de metilprednisolona combinada com o grupo de tratamento com rapamicina é de cerca de 75%. Com uma taxa de perda de acompanhamento predefinida de 30%, planeja-se inscrever 140 pacientes, 70 em cada grupo de tratamento.