ラパマイシンとメチルプレドニゾロンの併用とメチルプレドニゾロンの単独投与との比較 活動性の中等度から重度のグレーブス眼窩症における。

プロジェクトベース:

視力を脅かす自己免疫疾患である甲状腺関連眼症 (GO) は、バセドウ病の最も一般的な甲状腺外症状です。 現在、GO治療は依然としてホルモン療法が主流です。 2010 年から 2018 年まで、当院での中等度から重度の活動中の GO ホルモンショックの有効率は約 52% でした。 ホルモンの長期大量使用は、医原性クッシング症候群、消化性潰瘍、不眠症、妄想、異常行動、病的骨折、および二次感染につながる可能性があります。 したがって、疾患自体や治療方法に関係なく、GO は患者の身体的および精神的健康に深刻な影響を与え、既存の診断と治療計画を最適化することは、常にこの分野の研究のホットスポットでした。 自己免疫誘発性の炎症反応は眼窩細胞外マトリックスの分泌を増加させ、脂肪量の増加はGOの病因の基礎です。 以前の研究では、PI3K-AKT-mTOR 経路が細胞外マトリックスの合成と分泌、および眼窩線維芽細胞の脂肪生成に関与していることが示されています。 以前の甲状腺機能亢進症眼球突出モデルにおいて、RAPAが眼窩コラーゲンおよび脂肪沈着を阻害できることを実証しました。 難治性 GD 患者の別の小規模サンプル (患者 20 人) の研究では、メチマゾールと RAPA の併用が、メチマゾール単独と比較して、甲状腺ホルモンレベルを効果的に低下させ、薬物離脱時間を短縮し、Th17 を回復できることも確認されました。 /Treg バランス。 同時に、最長 1 年間の追跡期間中、患者に副作用はありませんでした。 したがって、本研究では、これまでの小規模サンプル研究に基づいて大規模な臨床研究を実施することを目的としています。 当院および他院の内分泌クリニックから合計 140 名の GO 患者が登録され、無作為に 2 つのグループに分けられました。 それらはそれぞれメチルプレドニゾロンパルス単独およびラパマイシンと組み合わせたメチルプレドニゾロンパルスで治療された。 臨床的および免疫学的指標を使用して、GO患者に対するRAPAの効果を評価しました。 GO患者に新たな希望をもたらす有効性と安全性。

研究目的：

中等度から重度の活動性眼疾患の治療において、ラパマイシン 2mg/日を 24 週間経口投与し、メチルプレドニゾロン パルス療法およびメチルプレドニゾロン パルス療法単独の有効性と安全性を比較すること。

主なターゲット: ラパマイシン 2mg/日経口 * メチルプレドニゾロンパルス療法と組み合わせた 24 週間およびメチルプレドニゾロンパルス療法のみの中等度から重度のアクティブな GO では、24 週間で効果的かつ安全でした。

副次的な目標:

1. 36週での中等度から重度の活動性GOの治療におけるメチルプレドニゾロンパルスおよびメチルプレドニゾロンパルスと組み合わせたラパマイシンの有効率。
2. 36週で、メチルプレドニゾロンパルスおよびメチルプレドニゾロンパルス療法と組み合わせたラパマイシンの治療における中等度から重度の活動期のGOの再発率。
3. 24週で、ラパマイシンとメチルプレドニゾロンがGO眼球突出、CAS、GO-QoL、眼圧、眼窩内容量（MRIで推定）、眼裂の幅、眼球運動、視力、TRAbの影響に及ぼす影響。
4. GO眼球突出、CAS、GO-QoL、眼圧、眼窩内容量（MRIで推定）、眼裂幅、眼球運動、視力、TRAbの効果に対する36週間のラパマイシンおよびメチルプレドニゾロンショック。

目標を探る:

1. GO患者のTh1、Th2、Th17、およびその他のエフェクターT細胞および免疫調節Treg細胞に対するメチルプレドニゾロンパルス療法と組み合わせたラパマイシンの効果を調査する;
2. OF脂肪生成および細胞外マトリックス分泌に対するメチルプレドニゾロンパルスと組み合わせたラパマイシンの効果を調査する。

この研究は、多施設、無作為化、対照研究でした。 研究デザイン: 研究は、スクリーニング期間、二剤併用期間、単剤療法期間、追跡期間の 4 つの段階に分けられました。

スクリーニング期間: 実験-1-0 週間。 包含基準と除外基準に従って、研究要件を満たす中等度から重度のアクティブなGOの患者が研究対象として選択されました。 患者のインフォームド コンセントを得た後、研究対象は対照群と実験群に 1:1 の比率でランダムに割り当てられました。 正式な治療の前に、末梢血を採取して免疫細胞と脂肪生成マーカーを測定しました。

二剤併用投与期間：試験1週目～12週目。 対照群には、メチルプレドニゾロンショックコントロールが与えられました。 実験群：メチルプレドニゾロンパルス療法に基づき、ラパマイシン2mg/日を経口投与した。

単剤療法期間：試験開始から 13 週目から 24 週目まで、全例がメチルプレドニゾロンパルス療法を中止した。 実験群は、ラパマイシン 2 mg を経口摂取し続けました。

フォローアップ期間：25週から36週。 フォロー アップでは、患者の GO 眼球活動、重症度、および生活の質の改善が観察されました。

メチルプレドニゾロンパルス療法レジメン: メチルプレドニゾロン 500 mg/週*6 週 + 250 mg/週*6 週、メチルプレドニゾロンの累積投与量は 4.5 g。 2剤併用療法期間中、プロトンポンプ阻害剤とビタミンDおよびカルシウムが必要に応じて投与されました。 0 週、6 週、12 週、24 週、36 週にフォローアップして、GO 眼疾患の活動性、重症度、および GO-QoL の改善を評価します。 スクリーニング前に、2回目（1週間＋3日）、3回目（6週間＋3日）、4回目（12週間＋3日）に安全性評価のため採血を行った。 2 回目の訪問 (1 週末 + 3 日) および 4 回目の訪問 (12 週間 + 3) で、ラパマイシンの血漿濃度を測定するために血液を採取しました。 最初の訪問 (0 週間)、3 回目の訪問 (6 週間 + 3)、および 5 回目の訪問 (24 週間 + 3 日) で無作為に割り当てた後、メカニズム研究のためにサンプルを収集しました。

研究中に、患者が視力を脅かすGOまたはその他の状態を発症した場合、研究を中止する必要がありました.

研究対象:

中等度から重度のアクティブ GO (中等度から重度: 2021 EUGOGO CSS グレーディング基準; アクティブ ステージ (CAS) ≥ 3)、18 ～ 70 歳の合計 140 人の未治療患者。

データ分析：主目的分析：ロジスティック回帰分析モデルを用いて、実験群を固定効果として、治療24週での奏功例の数と割合を要約し、群間の遵守率の差を比較し、その割合を計算します。オッズ比と 95% 信頼区間。

二次目的分析: ロジスティック回帰分析モデルは、二次目的のカテゴリ変数に引き続き使用され、共分散分析モデルは、眼球突出、GO-QoL、眼圧、眼窩内容量 (MRI による推定) などの連続変数に使用されました。 ）。 (ANCOVA) 分析。

安全性評価：有害事象、臨床検査、バイタルサイン（体重含む）の身体検査、心電図等を含む安全性解析セットに基づく安全性指標の解析

サンプルサイズの決定:

GOの治療におけるメチルプレドニゾロンと組み合わせたMMFの有効率は71％であり、メチルプレドニゾロンと組み合わせたラパマイシンの有効率は75％であると仮定しました。 β=0.2、α=0.05、メチルプレドニゾロン治療群の有効率は約50%、ラパマイシン治療群と併用したメチルプレドニゾロンの有効率は約75%です。 追跡不能率が30%に設定されているため、各治療群に70人ずつ、合計140人の患者を登録する予定です。