Rapamycin pluss metylprednisolon versus metylprednisolon alene i aktiv, moderat til alvorlig graves orbitopati.

Prosjektgrunnlag:

Skjoldbrusk-assosiert oftalmopati (GO), en synstruende autoimmun sykdom, er den vanligste ekstrathyreoidale manifestasjonen av Graves sykdom. Foreløpig er GO-behandling fortsatt dominert av hormonbehandling. Fra 2010 til 2018 var den effektive frekvensen av GO-hormonsjokk under moderat til alvorlig aktivitet på sykehuset vårt rundt 52 ​​%. Langvarig massiv bruk av hormoner kan føre til iatrogent Cushings syndrom, magesår, søvnløshet, vrangforestillinger, unormal oppførsel, patologiske brudd og sekundære infeksjoner. Derfor, uavhengig av selve sykdommen eller behandlingsmetoden, påvirker GO den fysiske og mentale helsen til pasienter alvorlig, og optimalisering av eksisterende diagnose og behandlingsplan har alltid vært et forskningshotspot på feltet. Autoimmunitet-indusert inflammatorisk respons økte orbital ekstracellulær matrisesekresjon, og økt fettvolum er hjørnesteinene i patogenesen til GO. Tidligere studier har vist at PI3K-AKT-mTOR-veien er involvert i syntese og sekresjon av ekstracellulær matrise og adipogenese i orbitale fibroblaster. Vi har vist at RAPA kan hemme orbital kollagen og fettavsetning i en tidligere hypertyreoid exophthalmos musemodell. I en annen liten prøve (20 pasienter) studie av refraktære GD-pasienter, ble det også bekreftet at methimazol kombinert med RAPA effektivt kan redusere skjoldbruskkjertelhormonnivåer, forkorte medikamentabstinenstiden og gjenopprette Th17 sammenlignet med methimazol alene. /Treg balanse. Samtidig var det ingen bivirkninger hos pasientene i opptil 1 års oppfølging. Derfor har denne studien til hensikt å utføre klinisk forskning i stor skala basert på tidligere småprøveforskning. Totalt 140 pasienter med GO ble registrert fra endokrinologisk klinikk ved vårt sykehus og andre sykehus og ble tilfeldig delt inn i to grupper. De ble behandlet med henholdsvis metylprednisolonpuls alene og metylprednisolonpuls kombinert med rapamycin. De kliniske og immunologiske indikatorene ble brukt til å evaluere effekten av RAPA på GO-pasienter. Effektivitet og sikkerhet, gir nytt håp til GO-pasienter.

Forskningsformål:

For å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til rapamycin 2 mg/dag oralt i 24 uker kombinert med metylprednisolon pulsbehandling og metylprednisolon pulsbehandling alene ved behandling av moderat til alvorlig aktiv øyesykdom.

Hovedmål: Rapamycin 2 mg/dag oralt*24 uker kombinert med metylprednisolon pulsbehandling og metylprednisolon pulsbehandling alene ved moderat til alvorlig aktiv GO var effektiv og trygg ved 24 uker.

Sekundære mål:

1. Den effektive hastigheten av rapamycin kombinert med metylprednisolonpuls og metylprednisolonpuls ved behandling av moderat til alvorlig aktiv GO ved 36 uker;
2. Ved 36 uker, tilbakefallsfrekvensen av GO i moderat til alvorlig aktivt stadium i behandlingen av rapamycin kombinert med metylprednisolon puls og metylprednisolon pulsbehandling;
3. Ved 24 uker, effekten av rapamycin og metylprednisolon på GO exophthalmos, CAS, GO-QoL, intraokulært trykk, orbitalt innholdsvolum (estimert ved MR), øyespaltebredde, øyebevegelse, synsskarphet, virkningen av TRAb.
4. 36 uker med rapamycin og metylprednisolonsjokk på GO exophthalmos, CAS, GO-QoL, intraokulært trykk, orbitalt innholdsvolum (estimert ved MR), øyespaltebredde, øyebevegelse, synsskarphet, effekten av TRAb.

Utforsk mål:

1. Å utforske effekten av rapamycin kombinert med metylprednisolon pulsterapi på Th1, Th2, Th17 og andre effektor T-celler og immunregulerende Treg-celler hos GO-pasienter;
2. For å utforske effekten av rapamycin kombinert med metylprednisolonpuls på OF adipogenese og ekstracellulær matrisesekresjon.

Denne studien var en multisenter, randomisert, kontrollert studie. Studiedesign: Studien ble delt inn i fire faser: screeningsperiode, kombinasjonsperiode for to medikamenter, monoterapiperiode og oppfølgingsperiode.

Screeningperiode: Eksperiment-1-0 uker. I henhold til inklusjonskriteriene og eksklusjonskriteriene ble pasienter med moderat til alvorlig aktiv GO som oppfylte forskningskravene valgt ut som forskningsobjekter. Etter å ha innhentet informert samtykke fra pasientene, ble forskningsobjektene tilfeldig tildelt kontrollgruppen og forsøksgruppen i forholdet 1:1. Før formell behandling ble perifert blod samlet inn for bestemmelse av immunceller og adipogenesemarkører.

Dual-legemiddelbehandlingsperiode: Uke 1 til uke 12 av studien. Kontrollgruppen ble gitt metylprednisolon sjokkkontroll. Eksperimentell gruppe: Basert på metylprednisolon pulsbehandling ble det gitt oral administrering av rapamycin 2 mg/dag.

Monoterapiperiode: Fra den 13. uken til den 24. uken av studien, avbrøt alle forsøkspersonene metylprednisolon-pulsbehandling. Forsøksgruppen fortsatte å ta rapamycin 2 mg oralt.

Oppfølgingsperiode: uke 25 til uke 36. Oppfølging observerte forbedring av GO øyeaktivitet, alvorlighetsgrad og livskvalitet hos pasienter.

Metylprednisolon pulsbehandlingsregime: Metylprednisolon 500 mg/uke*6 uker + 250 mg/uke*6 uker, den kumulative dosen av metylprednisolon er 4,5 g. Protonpumpehemmere og vitamin D og kalsium ble gitt etter behov under den doble medikamentbehandlingsperioden. Oppfølging ved uke 0, uke 6, uke 12, uke 24 og uke 36 for å vurdere GO øyesykdomsaktivitet, alvorlighetsgrad og forbedring av GO-QoL. Før screeningen ble det tatt blod ved 2. besøk (1 uke + 3 dager), 3. besøk (6 uker + 3 dager) og 4. besøk (12 uker + 3 dager) for sikkerhetsevaluering. Ved 2. besøk (1 helg + 3 dager) og 4. besøk (12 uker + 3) ble det tatt blod for å bestemme plasmakonsentrasjonen av rapamycin. Etter en tilfeldig oppgave ved det første besøket (0 uker), det tredje besøket (6 uker + 3) og det femte besøket (24 uker + 3 dager), ble det samlet inn prøver for mekanismeforskning.

Under studien, hvis pasienten utviklet synstruende GO eller andre tilstander, ble de pålagt å trekke seg fra studien.

Forskningsobjekter:

Totalt 140 ubehandlede pasienter med moderat til alvorlig aktiv GO (moderat alvorlig: 2021 EUGOGO CSS graderingskriterier; aktivt stadium (CAS) ≥ 3), i alderen 18-70 år.

dataanalyse: Hovedmålsanalyse: Oppsummer antall og prosentandel av responderende tilfeller ved 24 ukers behandling, ved hjelp av en logistisk regresjonsanalysemodell, med forsøksgruppen som fast effekt, sammenlign forskjellen i etterlevelsesraten mellom gruppene, og beregn dens Oddsforhold og 95 % konfidensintervall.

Sekundær objektiv analyse: Den logistiske regresjonsanalysemodellen ble fortsatt brukt for de kategoriske variablene i sekundærmålet, og kovariansanalysemodellen ble brukt for kontinuerlige variabler som proptose, GO-QoL, intraokulært trykk og orbitalt innholdsvolum (estimert ved MR). ). (ANCOVA) analyse.

Sikkerhetsevaluering: Analyse av sikkerhetsindikatorer basert på sikkerhetsanalysesett, inkludert uønskede hendelser, laboratorietester, fysisk undersøkelse av vitale tegn (inkludert vekt) og elektrokardiogram, etc.

Bestemmelse av prøvestørrelse:

Den effektive frekvensen av MMF kombinert med metylprednisolon i behandlingen av GO var 71 %, og vi antok at den effektive frekvensen av rapamycin kombinert med metylprednisolon var 75 %. β=0,2, α=0,05, den effektive frekvensen for metylprednisolonbehandlingsgruppen er ca. 50 %, og den effektive frekvensen av metylprednisolon kombinert med rapamycinbehandlingsgruppen er ca. 75 %. Med en forhåndsinnstilt tap til oppfølgingsrate på 30 %, er det planlagt å melde 140 pasienter, 70 i hver behandlingsgruppe.