Rapamicina más metilprednisolona versus metilprednisolona sola en la orbitopatía de Graves activa de moderada a grave.

Base del proyecto:

La oftalmopatía asociada a la tiroides (OG), una enfermedad autoinmune que amenaza la visión, es la manifestación extratiroidea más común de la enfermedad de Graves. En la actualidad, el tratamiento GO todavía está dominado por la terapia hormonal. De 2010 a 2018, la tasa efectiva de shock hormonal GO durante la actividad de moderada a intensa en nuestro hospital fue de alrededor del 52 %. El uso masivo a largo plazo de hormonas puede conducir al síndrome de Cushing iatrogénico, úlcera péptica, insomnio, delirios, comportamiento anormal, fracturas patológicas e infecciones secundarias. Por lo tanto, independientemente de la enfermedad en sí o del método de tratamiento, la GO afecta gravemente la salud física y mental de los pacientes, y optimizar el diagnóstico y el plan de tratamiento existentes siempre ha sido un punto clave de investigación en este campo. La respuesta inflamatoria inducida por la autoinmunidad aumentó la secreción de la matriz extracelular orbital y el aumento del volumen de grasa son las piedras angulares de la patogénesis de GO. Estudios previos han demostrado que la vía PI3K-AKT-mTOR está involucrada en la síntesis y secreción de matriz extracelular y adipogénesis en fibroblastos orbitarios. Hemos demostrado que RAPA puede inhibir el colágeno orbital y la deposición de grasa en un modelo anterior de ratón con exoftalmos hipertiroideo. En otro estudio de muestra pequeña (20 pacientes) de pacientes con EG refractaria, también se confirmó que el metimazol combinado con RAPA puede reducir eficazmente los niveles de hormona tiroidea, acortar el tiempo de retiro del fármaco y restaurar Th17 en comparación con el metimazol solo. /Saldo de regulación. Al mismo tiempo, no hubo reacciones adversas en los pacientes durante hasta 1 año de seguimiento. Por lo tanto, este estudio tiene la intención de llevar a cabo una investigación clínica a gran escala basada en la investigación previa de muestra pequeña. Se reclutaron un total de 140 pacientes con OG de la consulta de endocrinología de nuestro hospital y de otros hospitales y se dividieron aleatoriamente en dos grupos. Fueron tratados con pulsos de metilprednisolona sola y pulsos de metilprednisolona combinados con rapamicina, respectivamente. Los indicadores clínicos e inmunológicos se utilizaron para evaluar el efecto de RAPA en pacientes GO. Eficacia y seguridad, brindando nuevas esperanzas a los pacientes de GO.

Motivo de investigación:

Comparar la eficacia y la seguridad de la rapamicina 2 mg/día por vía oral durante 24 semanas combinada con la terapia de pulsos de metilprednisolona y la terapia de pulsos de metilprednisolona sola en el tratamiento de la enfermedad ocular activa de moderada a grave.

objetivo principal: La rapamicina 2 mg/día por vía oral*24 semanas combinada con la terapia de pulsos de metilprednisolona y la terapia de pulsos de metilprednisolona sola en la OG activa de moderada a grave fue eficaz y segura a las 24 semanas.

Metas secundarias:

1. La tasa efectiva de rapamicina combinada con pulsos de metilprednisolona y pulsos de metilprednisolona en el tratamiento de la OG activa de moderada a grave a las 36 semanas;
2. A las 36 semanas, la tasa de recurrencia de GO en etapa activa moderada a grave en el tratamiento de rapamicina combinada con pulso de metilprednisolona y terapia de pulso de metilprednisolona;
3. A las 24 semanas, los efectos de rapamicina y metilprednisolona en GO exoftalmos, CAS, GO-QoL, presión intraocular, volumen de contenido orbital (estimado por MRI), ancho de hendidura ocular, movimiento ocular, agudeza visual, el impacto de TRAb.
4. 36 semanas de descarga de rapamicina y metilprednisolona en GO exoftalmos, CAS, GO-QoL, presión intraocular, volumen de contenido orbital (estimado por MRI), ancho de la hendidura ocular, movimiento ocular, agudeza visual, el efecto de TRAb.

Explora objetivos:

1. Explorar el efecto de la rapamicina combinada con la terapia de pulsos de metilprednisolona en Th1, Th2, Th17 y otras células T efectoras y células Treg inmunoreguladoras en pacientes con GO;
2. Explorar el efecto de la rapamicina combinada con pulsos de metilprednisolona sobre la adipogénesis de OF y la secreción de matriz extracelular.

Este estudio fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado. Diseño del estudio: el estudio se dividió en cuatro fases: período de selección, período de combinación de dos fármacos, período de monoterapia y período de seguimiento.

Período de selección: Experimento-1-0 semanas. De acuerdo con los criterios de inclusión y los criterios de exclusión, se seleccionaron como objetos de investigación los pacientes con OG activa de moderada a grave que cumplieron con los requisitos de la investigación. Luego de obtener el consentimiento informado de los pacientes, los objetos de investigación fueron asignados aleatoriamente al grupo control y al grupo experimental en una proporción de 1:1. Antes del tratamiento formal, se recolectó sangre periférica para la determinación de células inmunes y marcadores de adipogénesis.

Período de tratamiento con dos fármacos: semana 1 a semana 12 del estudio. El grupo de control recibió control de choque con metilprednisolona. Grupo experimental: Basado en la terapia de pulsos de metilprednisolona, ​​se administró rapamicina oral 2 mg/día.

Período de monoterapia: desde la semana 13 hasta la semana 24 del estudio, todos los sujetos interrumpieron la terapia de pulsos de metilprednisolona. El grupo experimental continuó tomando rapamicina 2 mg por vía oral.

Período de seguimiento: semana 25 a semana 36. El seguimiento observó la mejora de la actividad ocular GO, la gravedad y la calidad de vida de los pacientes.

Régimen de pulsos de metilprednisolona: 500 mg/semana*6 semanas de metilprednisolona + 250 mg/semana*6 semanas, la dosis acumulada de metilprednisolona es de 4,5 g. Se administraron inhibidores de la bomba de protones y vitamina D y calcio según fuera necesario durante el período de terapia con dos medicamentos. Seguimiento en la Semana 0, Semana 6, Semana 12, Semana 24 y Semana 36 para evaluar la actividad de la enfermedad ocular GO, la gravedad y la mejora de GO-QoL. Antes de la selección, se recolectó sangre en la segunda visita (1 semana + 3 días), la tercera visita (6 semanas + 3 días) y la cuarta visita (12 semanas + 3 días) para la evaluación de seguridad. En la 2ª visita (1 fin de semana + 3 días) y la 4ª visita (12 semanas + 3), se extrajo sangre para la determinación de la concentración plasmática de rapamicina. Después de una asignación aleatoria en la primera visita (0 semanas), la tercera visita (6 semanas + 3) y la quinta visita (24 semanas + 3 días), se recolectaron muestras para la investigación del mecanismo.

Durante el estudio, si el paciente desarrollaba GO que amenazaba la visión u otras condiciones, se le pedía que se retirara del estudio.

Objetos de investigación:

Un total de 140 pacientes no tratados con OG activa de moderada a grave (moderada-grave: criterios de clasificación EUGOGO CSS de 2021; estadio activo (CAS) ≥ 3), de 18 a 70 años de edad.

análisis de datos: Análisis del objetivo principal: Resumir el número y porcentaje de casos que respondieron a las 24 semanas de tratamiento, utilizando un modelo de análisis de regresión logística, con el grupo experimental como efecto fijo, comparar la diferencia en la tasa de cumplimiento entre grupos y calcular su Odds ratio e intervalo de confianza del 95%.

Análisis del objetivo secundario: Se siguió utilizando el modelo de análisis de regresión logística para las variables categóricas en el objetivo secundario, y el modelo de análisis de covarianza para las variables continuas como proptosis, GO-QoL, presión intraocular y volumen del contenido orbitario (estimado por resonancia magnética). ). (ANCOVA) análisis.

Evaluación de seguridad: Análisis de indicadores de seguridad basados ​​en el conjunto de análisis de seguridad, incluidos eventos adversos, pruebas de laboratorio, examen físico de signos vitales (incluido el peso) y electrocardiograma, etc.

Determinación del tamaño de la muestra:

La tasa efectiva de MMF combinado con metilprednisolona en el tratamiento de GO fue del 71 %, y asumimos que la tasa efectiva de rapamicina combinada con metilprednisolona fue del 75 %. β=0,2, α=0,05, la tasa efectiva del grupo de tratamiento con metilprednisolona es de aproximadamente el 50 % y la tasa efectiva de metilprednisolona combinada con el grupo de tratamiento con rapamicina es de aproximadamente el 75 %. Con una tasa de pérdida de seguimiento preestablecida del 30 %, se planea inscribir a 140 pacientes, 70 en cada grupo de tratamiento.