Rapamycyna plus metyloprednizolon w porównaniu z metyloprednizolonem w aktywnej orbitopatii Gravesa o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Podstawa projektu:

Oftalmopatia związana z tarczycą (GO), zagrażająca widzeniu choroba autoimmunologiczna, jest najczęstszą pozatarczycową manifestacją choroby Gravesa-Basedowa. Obecnie w leczeniu GO nadal dominuje terapia hormonalna. W latach 2010-2018 efektywny wskaźnik wstrząsu hormonalnego GO podczas umiarkowanej do ciężkiej aktywności w naszym szpitalu wynosił około 52%. Długotrwałe masowe stosowanie hormonów może prowadzić do jatrogennego zespołu Cushinga, choroby wrzodowej, bezsenności, urojeń, nieprawidłowych zachowań, patologicznych złamań i wtórnych infekcji. Dlatego niezależnie od samej choroby czy metody leczenia, GO poważnie wpływa na zdrowie fizyczne i psychiczne pacjentów, a optymalizacja istniejącego planu diagnozy i leczenia zawsze była gorącym punktem badawczym w tej dziedzinie. Wywołana autoimmunologicznie odpowiedź zapalna zwiększyła wydzielanie macierzy zewnątrzkomórkowej oczodołu i zwiększyła objętość tłuszczu, co jest kamieniem węgielnym patogenezy GO. Wcześniejsze badania wykazały, że szlak PI3K-AKT-mTOR bierze udział w syntezie i wydzielaniu macierzy pozakomórkowej oraz adipogenezie w fibroblastach orbitalnych. Wykazaliśmy, że RAPA może hamować odkładanie się kolagenu i tłuszczu na oczodole w poprzednim modelu myszy z nadczynnością tarczycy. W innym badaniu na małej próbie (20 pacjentów) pacjentów z oporną na leczenie GD potwierdzono również, że metimazol w połączeniu z RAPA może skutecznie obniżać poziom hormonów tarczycy, skracać czas odstawienia leku i przywracać Th17 w porównaniu z samym metimazolem. /Saldo Treg. Jednocześnie w okresie do 1 roku obserwacji u pacjentów nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Dlatego niniejsze badanie ma na celu przeprowadzenie badań klinicznych na dużą skalę w oparciu o wcześniejsze badania na małej próbie. W sumie 140 pacjentów z GO zostało zapisanych z kliniki endokrynologicznej naszego szpitala i innych szpitali i zostało losowo podzielonych na dwie grupy. Byli leczeni odpowiednio samym pulsem metyloprednizolonu i pulsem metyloprednizolonu w połączeniu z rapamycyną. Do oceny wpływu RAPA na pacjentów z GO wykorzystano wskaźniki kliniczne i immunologiczne. Skuteczność i bezpieczeństwo, przynosząc nową nadzieję pacjentom GO.

Cele badawcze:

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rapamycyny w dawce 2 mg/dobę doustnie przez 24 tygodnie w połączeniu z terapią pulsacyjną metyloprednizolonem i samą terapią pulsacyjną metyloprednizolonem w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby oczu.

główny cel: Rapamycyna w dawce 2 mg/dobę doustnie*24 tygodnie w połączeniu z terapią pulsacyjną metyloprednizolonem i samą terapią pulsacyjną metyloprednizolonem w aktywnej GO o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego była skuteczna i bezpieczna po 24 tygodniach.

Cele drugorzędne:

1. Skuteczna dawka rapamycyny w połączeniu z impulsem metyloprednizolonu i impulsem metyloprednizolonu w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej aktywnej GO po 36 tygodniach;
2. Po 36 tygodniach częstość nawrotów GO w umiarkowanym do ciężkiego stadium aktywnym w leczeniu rapamycyną w skojarzeniu z terapią impulsową metyloprednizolonem i pulsem metyloprednizolonem;
3. Po 24 tygodniach wpływ rapamycyny i metyloprednizolonu na GO wytrzeszcz gałki ocznej, CAS, GO-QoL, ciśnienie wewnątrzgałkowe, objętość zawartości oczodołu (oszacowana za pomocą MRI), szerokość szczeliny oka, ruchy gałek ocznych, ostrość wzroku, wpływ TRAb.
4. 36 tygodni wstrząsu rapamycyny i metyloprednizolonu na GO wytrzeszcz oczu, CAS, GO-QoL, ciśnienie wewnątrzgałkowe, objętość zawartości oczodołu (oszacowana za pomocą MRI), szerokość szczeliny oka, ruch gałek ocznych, ostrość wzroku, wpływ TRAb.

Przeglądaj cele:

1. Zbadanie wpływu rapamycyny w połączeniu z terapią impulsową metyloprednizolonem na limfocyty Th1, Th2, Th17 i inne efektorowe limfocyty T oraz limfocyty Treg regulujące układ odpornościowy u pacjentów z GO;
2. Zbadanie wpływu rapamycyny w połączeniu z impulsem metyloprednizolonu na adipogenezę OF i wydzielanie macierzy pozakomórkowej.

To badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem. Projekt badania: Badanie podzielono na cztery fazy: okres przesiewowy, okres leczenia skojarzonego dwoma lekami, okres monoterapii i okres obserwacji.

Okres badań przesiewowych: Eksperyment-1-0 tygodni. Zgodnie z kryteriami włączenia i kryteriami wykluczenia jako obiekty badawcze wybrano pacjentów z czynną GO o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy spełnili wymagania badawcze. Po uzyskaniu świadomej zgody pacjentów obiekty badawcze zostały losowo przydzielone do grupy kontrolnej i eksperymentalnej w stosunku 1:1. Przed formalnym leczeniem pobrano krew obwodową w celu oznaczenia komórek odpornościowych i markerów adipogenezy.

Okres leczenia dwulekowego: Tydzień 1 do Tydzień 12 badania. Grupie kontrolnej podano kontrolę wstrząsu metyloprednizolonem. Grupa eksperymentalna: W oparciu o terapię pulsacyjną metyloprednizolonem podawano doustnie rapamycynę w dawce 2 mg/dobę.

Okres monoterapii: Od 13. do 24. tygodnia badania wszyscy badani przerwali terapię impulsową metyloprednizolonem. Grupa eksperymentalna kontynuowała przyjmowanie rapamycyny w dawce 2 mg doustnie.

Okres obserwacji: od 25 do 36 tygodnia. W obserwacji obserwowano poprawę aktywności gałki ocznej GO, ciężkości i jakości życia pacjentów.

Schemat terapii pulsacyjnej metyloprednizolonem: metyloprednizolon 500 mg/tydzień*6 tygodni + 250 mg/tydzień*6 tygodni, skumulowana dawka metyloprednizolonu wynosi 4,5 g. Inhibitory pompy protonowej oraz witaminę D i wapń podawano w razie potrzeby w okresie terapii dwulekowej. Obserwacja w Tygodniu 0, Tygodniu 6, Tygodniu 12, Tygodniu 24 i Tygodniu 36 w celu oceny aktywności, ciężkości i poprawy GO-QoL choroby oczu. Przed badaniem pobrano krew na 2. wizycie (1 tydzień + 3 dni), 3. wizycie (6 tygodni + 3 dni) i 4. wizycie (12 tyg. + 3 dni) w celu oceny bezpieczeństwa. Podczas drugiej wizyty (1 weekend + 3 dni) i czwartej wizyty (12 tygodni + 3 dni) pobrano krew w celu oznaczenia stężenia rapamycyny w osoczu. Po losowym przydziale podczas pierwszej wizyty (0 tygodni), trzeciej wizyty (6 tygodni + 3) i piątej wizyty (24 tygodnie + 3 dni) pobrano próbki do badań mechanizmów.

Jeśli w trakcie badania u pacjenta rozwinęła się zagrażająca widzeniu GO lub inne stany, musiał wycofać się z badania.

Obiekty badawcze:

Łącznie 140 nieleczonych pacjentów z czynną GO o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (kryteria klasyfikacji EUGOGO CSS 2021; faza aktywna (CAS) ≥ 3), w wieku 18-70 lat.

analiza danych: Analiza głównego celu: Podsumowanie liczby i odsetka przypadków, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie w 24. tygodniu leczenia, przy użyciu modelu analizy regresji logistycznej, z grupą eksperymentalną jako efektem stałym, porównanie różnicy we wskaźniku przestrzegania zaleceń między grupami i obliczenie jej Iloraz szans i 95% przedział ufności.

Analiza celu drugorzędnego: Model analizy regresji logistycznej był nadal używany do zmiennych kategorycznych w celu drugorzędnym, a model analizy kowariancji był używany do zmiennych ciągłych, takich jak wytrzeszcz, GO-QoL, ciśnienie wewnątrzgałkowe i objętość zawartości oczodołu (oszacowana za pomocą MRI ). Analiza (ANCOVA).

Ocena bezpieczeństwa: Analiza wskaźników bezpieczeństwa w oparciu o zestaw analiz bezpieczeństwa, w tym zdarzenia niepożądane, badania laboratoryjne, badanie fizykalne parametrów życiowych (w tym masy ciała) i elektrokardiogram itp.

Określenie wielkości próby:

Efektywna dawka MMF w skojarzeniu z metyloprednizolonem w leczeniu GO wynosiła 71%, a przyjęliśmy, że skuteczna dawka rapamycyny w skojarzeniu z metyloprednizolonem wynosiła 75%. β=0,2, α=0,05, efektywny wskaźnik w grupie leczonej metyloprednizolonem wynosi około 50%, a efektywny wskaźnik w grupie leczonej metyloprednizolonem w połączeniu z rapamycyną wynosi około 75%. Przy założonym wskaźniku utraty obserwacji wynoszącym 30%, planuje się włączenie 140 pacjentów, po 70 w każdej grupie terapeutycznej.